发育性脑病和癫痫性脑病 7； DEE7

癫痫性脑病，婴儿早期，7；EIEE7

有证据表明发育性癫痫性脑病 7（DEE7）是由染色体 20q13 上的 KCNQ2 基因（602235）杂合突变引起。

KCNQ2 基因突变还可导致良性家族性新生儿癫痫发作-1（BFNS1；121200）。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 7（DEE7）是一种神经系统疾病，其特征是在婴儿早期（通常在新生儿期）出现难治性癫痫发作。受影响的个体会导致神经系统发育迟缓和持续的神经系统异常。脑电图最初显示爆发抑制模式，与大田原综合征的临床诊断一致，随后可能演变为多灶性癫痫样活动。一些患者的脑成像显示基底神经节存在病变。癫痫发作通常在 3 或 4 岁时缓解，脑电图异常和可能的脑成像异常得到改善，但严重的神经功能缺损持续存在（Borgatti 等人，2004 年和 Weckhuysen 等人，2012 年总结）。

▼ 临床特征

德德克等人（2003）报道了一对患有早发性癫痫的母子，但结果却不同。儿子在出生后第 3 天出现癫痫发作，母亲则在 1 个月大时出现癫痫发作。两名患者均患有严重的病程，其特点是耐药性癫痫发作，需要 ACTH 治疗。儿子的脑电图研究显示出尖锐的波和抑制爆发模式。他患有癫痫性脑病，精神运动发育迟缓，伴有肌张力低下和肌张力障碍。相比之下，母亲在婴儿期的癫痫发作得到缓解，随后表现出正常的精神运动发育。遗传分析发现两名患者均存在杂合 KCNQ2 突变（S247W；602235.0008）。该报告强调了与 KCNQ2 基因突变相关的表型变异。

博尔加蒂等人（2004）报道了一个家族，其中 2 代中有 4 名成员的 KCNQ2 基因存在杂合突变（602235.0007）。两名患者的表型与典型的良性家族性新生儿癫痫发作一致，而另外两名患者则具有非典型的严重表型。在出生后第 8 天 BFNS 明显缓解后，先证者出现频繁的右侧强直性癫痫发作（每天超过 60 次），且对药物有抵抗力。在她 4 个月大时，她出现了多形性癫痫发作，并一直持续到撰写报告时的 7 岁。她还患有严重的精神发育迟滞，没有语言能力和痉挛性四肢瘫痪，与癫痫性脑病一致。先证者的母亲和妹妹仅分离了BFNS，痊愈后没有留下后遗症。先证者的姨妈在 5 岁时一直患有 BFNS 和耐药性癫痫发作。成年后，她表现出中度智力低下、轻度辨认困难和共济失调以及眼球震颤。博尔加蒂等人（2004）指出，一些携带 KCNQ2 突变的患者可能会在以后的生活中经历癫痫发作或不同的癫痫亚型，这些亚型有时与严重的神经系统和智力障碍有关。总体而言，临床、遗传和功能数据并未对家族中观察到的广泛表型变异提供明确的解释，因此阻碍了基因型与表型的相关性。作者指出，表型变异可能是由于致病突变、修饰基因和更微妙的环境因素的相互作用造成的，但认为该家族的复杂表型和家族内变异是由单一突变引起的，并引用了该报告德德克等人（2003）类似的非典型 BFNS 表型。

韦克海森等人（2012）报道了8例无关的新生儿癫痫性脑病患者。所有患者均在出生后第一周出现癫痫发作，2 名母亲回顾性地注意到在怀孕最后 2 个月期间出现宫内抽搐。发病时，所有患者均出现每日多次强直性癫痫发作，并伴有对治疗有抵抗力的运动和自主神经特征。此后，癫痫发作频率在 9 个月至 4 年间下降，大多数人不再癫痫发作。一名患者在 5.5 岁时仍频繁癫痫发作，另一名患者在 7 年无癫痫发作后，8 岁时癫痫复发。七名患者患有严重精神障碍，并患有轴性肌张力低下和/或痉挛性四肢瘫痪。一名患者的表型稍轻，但仍表现出精神运动障碍。患者的脑成像显示基底神经节（有时在丘脑）存在不同的 T1 和 T2 加权高信号。在某些情况下，这些病变随着年龄的增长而变得不那么明显。脑电图最初显示爆发抑制模式，后来显示多种形式的癫痫样异常。其中一名受影响严重的儿童的父亲患有 KCNQ2 突变（R213Q；602235.0012）；父亲患有良性新生儿惊厥，35 岁时智力正常，有轻度肌颤病史。

加藤等人（2013）报道了12名无关的早发性癫痫性脑病患者的临床特征。所有患者均在新生儿早期（1 至 14 天）出现癫痫发作，主要为强直性癫痫发作。大多数患者的脑电图呈抑制-爆发模式；3例患者出现高度节律失常。十名患者被临床诊断为大田原综合征。所有患者均表现出智力发育受损，伴有中度至重度精神运动迟缓，许多患者患有痉挛性四肢瘫痪。六名患者的脑部 MRI 异常，苍白球高信号和髓鞘形成异常。尽管总体神经系统预后较差，但大多数患者通过抗惊厥药物（尤其是阻断电压门控钠通道的药物）缓解了癫痫发作。

▼ 遗传

Dedek 等人报道的 DEE7 在家族中的遗传模式（2003）与具有可变表达性的常染色体显性遗传一致。

Weckhuysen 等人在 DEE7 患者中发现了 KCNQ2 基因的杂合突变（2012）从头开始。

▼ 分子遗传学

Dedek 等人在一名患有 DEE7 的男孩中（2003）鉴定出 KCNQ2 基因中的杂合错义突变（S247W; 602235.0008）。这种突变遗传自他的母亲，她的表型较温和，婴儿期癫痫发作得到缓解，随后发育正常。功能表达研究表明，S247W 突变使同聚 KCNQ2 通道中的通道电流降低了 50% 以上。德德克等人（2003）强调一些 KCNQ2 突变可能与比典型 BFNS 更严重的表型相关。

韦克海森等人（2012）在 80 名患有新生儿或早期婴儿癫痫发作和相关精神运动迟缓的患者中，有 8 名（10%）发现了 KCNQ2 基因中的 7 种不同的杂合突变（参见，例如 602235.0012-602235.0014）。7 例突变是从头出现的；在一个病例中，一名病情严重的患者从她父亲那里继承了该突变，她的父亲具有较温和的表型，并且该突变呈嵌合体。

斋津等人（2012）在 12 名先证者中的 3 名中发现了 KCNQ2 基因中的 3 种不同的从头错义突变（参见，例如 A265V；602235.0015），这些先证者患有 DEE 并在出生后第一周出现癫痫发作。该表型与大田原综合征的临床诊断一致。这些突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究。

Kato 等人通过对 239 名早发性癫痫性脑病患者进行高分辨率熔解分析或全外显子组测序（2013）发现12名患者的KCNQ2基因总共携带10个杂合错义突变。这些突变在所有患者中都是从头发生的，除了一名患者，她从她的轻度受影响的母亲那里遗传了这种突变，而她的母亲是这种突变的体细胞嵌合体。先前已报道过其中一些突变（参见例如A265V，602235.0015），但尚未进行功能研究。