7-脱氢胆固醇还原酶； DHCR7

甾醇 δ-7-还原酶

HGNC 批准的基因符号：DHCR7

细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:71,434,411-71,448,393（来自 NCBI）

▼ 说明

DHCR7 基因编码 δ-7-甾醇还原酶（EC 1.3.1.21），这是哺乳动物甾醇生物合成的倒数第二个酶，可将 7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化为胆固醇。该酶可去除由甾醇 δ8-δ7 异构酶引入的 C（7-8）双键。此外，它在药物引起的畸形中的作用是已知的：胆固醇生物合成最后一步的抑制剂，例如AY9944和BM15766，会严重损害大脑发育（Moebius等，1998）。

▼ 克隆与表达

瓦西夫等人（1998）根据与拟南芥甾醇δ7-还原酶的同源性，克隆了编码人甾醇δ7-还原酶（DHCR7）的cDNA，并通过在成纤维细胞中表达证实了人类基因产物的酶功能。

沃特汉姆等人（1998）通过用拟南芥酶的氨基酸序列搜索 EST 数据库，鉴定了编码人 7-脱氢胆固醇还原酶的部分转录本。他们通过5-prime RACE分离出剩余的5-prime序列。通过在酿酒酵母中异源表达该cDNA，他们证实它编码7-脱氢胆固醇还原酶。

莫比斯等人（1998）克隆了DHCR7基因。推导的蛋白质是膜结合的，预计分子量为 55 kD，有 6 至 9 个假定的跨膜片段。该蛋白质在结构上与植物和酵母甾醇还原酶相关。在成人中，普遍转录的 mRNA 在肾上腺、肝脏、睾丸和大脑中最为丰富。尽管这种酶在脊椎动物中很重要，但酵母中不存在这种酶。来自异源表达人cDNA的酿酒酵母菌株的微粒体去除了7-脱氢胆固醇中的C（7-8）双键。胆固醇的转化取决于 NADPH，并被 AY9944、BM15766 和三参数醇有效抑制。

▼ 测绘

Wassif 等人使用辐射混合测绘（1998）将 DHCR7 基因定位到染色体 11q12-q13。作者：FISH，Waterham 等人（1998）将 DHCR7 基因分配给 11q13。

菲茨基等人（1998）表征了人和小鼠 DHCR7 基因，并通过 FISH 将它们分别分配到 11q13 和 7F5 上的同线区域。

▼ 基因功能

波特等人（1996）证明胆固醇是在自动加工过程中共价连接到刺猬蛋白（SHH, 600725; IHH, 600726）的 N 端信号结构域的亲脂性部分，并且 C 端结构域充当分子内胆固醇转移酶。他们推测，胆固醇生物合成受到干扰对动物发育的一些影响可能是由于胆固醇被用来修饰胚胎信号蛋白。他们推测，在胆固醇生物合成有缺陷的 SLO 综合征中，刺猬蛋白和其他类似加工蛋白可能存在缺陷修饰。波特等人（1996）进一步假设 SLO 综合征中出现的一系列发育畸形可能是由于刺猬蛋白功能丧失所致。

▼ 分子遗传学

患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的儿童血清 7-DHC 水平升高，血清胆固醇水平降低。在胆固醇生物合成中，7-DHC 通过甾醇 δ-7-还原酶转化为胆固醇。Shefer 等人展示了来自 SLOS 纯合子的肝微粒体（1995）降低了这种酶的活性。

Wassif 等人在 3 名无关的 SLOS 患者中进行了研究（1998）鉴定了 DHCR7 基因中的 4 个不同突变（602858.0001-602858.0004）。菲茨基等人（1998）鉴定了 SLOS 患者的 DHCR7 基因突变（参见例如 602858.0009 和 602858.0011）。沃特汉姆等人（1998）在 SLOS 患者中鉴定了 DHCR7 基因的纯合和复合杂合突变，包括内含子 8 剪接突变（602858.0001）。

德布拉西等人（1999）指出 DHCR7 基因中有 19 种突变已被描述；其中，损害 C 末端活性的突变似乎是最严重的。他们对 9 名意大利 SLOS 患者的 DHCR7 基因进行了突变分析，发现了 3 个新突变。他们发现 T93M 突变（602858.0009）是调查中最常见的突变（18 个等位基因中的 7 个）。

Witsch-Baumgartner 等人在 84 名具有临床和生化特征的 SLOS 患者中进行了研究（2000）鉴定了 DHCR7 基因中的 40 种不同突变。除了一名患者外，他们的所有患者都是白人，例外的人大多具有美国切罗基血统。在突变类型和表达研究的基础上，作者将突变分为 4 类：导致假定无效等位基因的无义突变和剪接位点突变、跨膜结构域中的错义突变、第四细胞质环中的突变以及 C-末端内质网（ER）结构域。除 1 个所测试的错义突变外，所有突变均降低了蛋白质稳定性。最温和的临床表型与跨膜和 C 端 ER 结构域突变相关，最严重的类型与无效等位基因和第四细胞质环中的突变相关。大多数无效等位基因的纯合子具有严重的 SLOS；1 名患者具有中等表型。DHCR7 基因中无效突变的纯合性似乎与生命相容，这表明胆固醇可以在没有这种酶的情况下合成，或者可以使用外源胆固醇。鉴于仅存在少数无效突变，作者惊讶地发现其中 2 个，IVS8-1G-C（602858.0001）和 trp151 至 ter（602858.0011），占所有突变等位基因的三分之一以上。在证明中添加的注释中，Witsch-Baumgartner 等人（2000）指出，在 12 名 SLOS 患者中检测到了 7 个额外的 DHCR7 突变。

于等人（2000）报道了一种简单的基于 PCR 的限制性内切酶消化测定法，用于快速检测 IVS8-1G-C 突变。该突变导致外显子 9 的异常剪接与内含子 8 序列的 134 bp 插入、由此产生的移码和过早翻译停止（602858.0001）。作者在 33 个 SLOS 命题中的 21 个（66 个等位基因中的 21 个）中发现了这种突变。由于他们的患者都不是这种突变的纯合子，因此作者假设该突变的纯合性通常可能是产前致命的。他们还对无关的正常个体进行了这种突变的患病率筛查，其中包括 90 名美国白种人、120 名芬兰白种人、121 名塞拉利昂非洲人、95 名汉族人和 103 名日本人。在美国白种人群体中发现了一种 IVS8-1G-C 突变；在其他人群中没有观察到任何情况。于等人（2000）得出结论，IVS8-1G-C 颠倒是美国 SLOS 患者中非常常见的突变

于等人（2000）另外筛查了 32 名 SLOS 患者，其中 28 名来自美国，4 名来自瑞典。检测到 20 个错义突变、1 个无义突变（602858.0012）和 1 个涉及外显子 9 受体位点的剪接位点突变（IVS8-1G-C; 602858.0001）。所有先证者都是突变杂合子。三种突变占其队列中观察到的突变的 54%：剪接受体位点突变 IVS8-1G-C（22/64 等位基因，34%）、T93M（602858.0009）（8/64，12.5%）和 V326L（602858.0011））（5/64，7.8%）。SLOS 的严重程度与血浆胆固醇和相对血浆胆固醇呈负相关，但与直接前体 7-脱氢胆固醇无关，这证实了之前的观察结果。然而，没有观察到突变和表型之间的相关性，这表明严重程度可能受到其他因素的影响。作者估计，SLOS 严重程度评分的变化有 33% 至 42% 是由血浆胆固醇的变化造成的，这表明血浆胆固醇以外的因素也参与了严重程度的确定。

克拉科维亚克等人（2000）报道了 16 名具有不同表型严重程度的 SLOS 患者的临床和分子数据。他们在每一个中都鉴定出了两个等位基因的突变。他们发现了 6 个以前未描述过的突变。他们还报告了开发的基于快速 PCR 的检测方法，用于检测 4 种重复出现的突变和其他 6 种突变。

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）报道了 59 名 SLOS 患者的 DHCR7 基因突变分析，其中 28 名患者以前曾报道过（Witsch-Baumgartner 等，2000）。15 名患者来自波兰，22 名患者来自德国/奥地利，22 名患者来自英国。118 条 SLOS 染色体中的 114 条检测到突变（96.6%）。总共鉴定出 35 种不同的突变，但在所有 3 个群体中，3 种突变占 SLOS 等位基因的 50% 以上。然而，这些人群的突变谱存在显着差异。W151X（602858.0010）是波兰人群中最常见的突变（33.3%），在德国/奥地利患者中出现频率中等（18.2%），在英国患者中罕见（2.3%）。V326L 突变（602858.0011）显示出相同的东西梯度。相比之下，IVS8-1G-C（602858.0001）在英国最常见（34.1%），在德国/奥地利居中（20.5%），在波兰很少见（3.3%）。使用 DHCR7 基因编码序列中的 8 个单核苷酸多态性进行的单倍型分析为复发突变和创始人效应提供了证据；所有 IVS8-1G-C 和 V326L 等位基因共享相同的单倍型，而 W151X 等位基因出现在不同的单倍型上。维奇-鲍姆加特纳等人（2001）得出结论，DHCR7 突变在欧洲的分布模式可能反映了欧洲古代和现代的移民。

Ciara 等人在 37 名患有 SLOS 的波兰裔患者中（2004）发现 2 个突变，即 W151X（602858.0010），存在于 68 个等位基因中的 22 个（32%），而 V326L（602858.0011），存在于 68 个等位基因中的 19 个（28%），占观察到的所有突变的 60%。这个组。

斯卡尔科等人（2005）报道了 14 名巴西 SLOS 患者的 DHCR7 突变分析。该人群中最常见的突变是 IVS8-1G-C（602858.0001）和 T93M（602858.0009）突变。在一名轻度受影响的儿童中发现了破坏正常起始密码子（M1V；602858.0020）的突变。兰吉斯等人（2003）报道了 3 名也受到轻度影响的患者的起始子蛋氨酸（M1L; 602858.0017）发生突变。瓦西夫等人（1998）先前表明，met59 处的翻译起始会产生功能性蛋白质。Langius 等人（2003）和斯卡尔科等人（2005）怀疑met59处的蛋白质起始允许合成功能性DHCR7酶，这解释了起始物蛋氨酸的这些突变中疾病的轻微性质。

诺瓦奇克等人（2006）指出，最常发生的导致 SLOS 的 DHCR7 突变 IVS8-1G-C（602858.0001），对于北美白种人群体来说，其携带率约为十分之一，可能高达五十分之一：1中欧人口中有 30 人。根据在不同患者群体中观察到的这种突变的频率和比例，计算出这些群体中 SLOS 的预期发病率在 1 至 1,590 人之间，以及每 17,000 人中就有 1 人发生。然而，在世界各地观察到的患病率和发病率远低于根据在任何特定人群中观察到的个体突变携带者率计算得出的结果。预期发病率和患病率之间的差异只能部分解释为受 SLOS 影响最严重的儿童的新生儿和婴儿死亡以及对轻度和非典型病例的确定不足。SLOS 可能是造成大量流产的原因。对妊娠 16 周时 SLOS 患病率的估计与出生时观察到的相似（大约为 60,000 人中就有 1 人），这表明携带者夫妇的生育力降低或妊娠前三个月受影响胚胎或胎儿的损失在减少 SLOS 方面发挥着重要作用。妊娠中期 SLOS 的患病率。一种假设假设 DHCR7 的无效突变具有增加内源维生素 D 合成的优势（Kelley 和 Hennekam，2000）。由于骨软化症自古以来就是欧洲的一种常见疾病，因此，免受这种疾病侵害的个体，尤其是在欧洲北部地区，可能具有生存优势。奥皮兹等人（2002）表明，携带者女性体内较高水平的 7-脱氢胆固醇可能会降低因母体维生素 D 缺乏继发佝偻病风险的胎儿头盆不称的频率，从而提供生育优势。Kelley 和 Herman（2001）讨论了在根据受影响人群中观察到的突变谱估计 DHCR7 突变携带率时可能发挥作用的偏差，并假设它代表了携带者中各种突变的频率。

▼ 动物模型

瓦西夫等人（2001）通过破坏 3-β-羟基甾醇 δ-7-还原酶基因开发了 RSH/SLOS 小鼠模型。与人类患者一样，RSH/SLOS 小鼠的血清和组织胆固醇水平显着降低，而血清和组织 7-脱氢胆固醇水平显着升高。该小鼠模型与人类综合征之间的表型相似之处包括子宫内生长迟缓、可变的颅面异常（包括腭裂、吸吮不协调的喂养不良、张力减退和运动减少）。神经生理学研究表明，虽然额叶皮层神经元对神经递质γ-氨基正丁酸的反应正常，但这些神经元对谷氨酸的反应明显受损。

富含胆固醇的脂筏在肥大细胞激活中发挥重要作用。科瓦罗娃等人（2006）观察到源自 Dhcr7 -/- 小鼠的肥大细胞在刺激 Fcer1 后表现出组成型细胞因子产生和过度脱粒（参见 FCER1A, 147140）。Dhcr7 缺陷的肥大细胞在脂筏中积累 7-DHC，部分破坏了脂筏的稳定性并取代了 Lyn（165120）蛋白和活性。Lyn 依赖性信号转导事件的下调，例如 Csk 结合蛋白（PAG；605767）的磷酸化，与 Fyn（137025）激酶活性和 Akt（164730）磷酸化的增加相关。科瓦罗娃等人（2006）提出，SLOS 中的脂筏功能障碍可以解释这些患者由于肥大细胞敏感性增加而观察到的过敏现象。

▼ 等位基因变异体（22 个选定示例）：

.0001 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征
DHCR7，IVS8AS，GC，-1

DHCR7 基因内含子 8 中的 G 到 C 转换会导致剪接位点缺陷和无效突变，并且是 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）中最常见的突变等位基因（Wright 等人， 2003）。

Wassif 等人在来自严重 SLOS 患者的细胞系 A2SLO 中（1998）在 DHCR7 基因的核苷酸 788 和 789 之间发现了一个 134 bp 的插入。插入导致从氨基酸 263 开始的移码，从而阻止了蛋白质高度保守的羧基末端的翻译。该细胞系对于插入来说是纯合的。

Waterham 等人在一名患有严重 SLOS 的患者中，发现了无亲属关系父母的第一个孩子。Yu et al.（1998）发现 DHCR7 基因中核苷酸 963 之后的 134 bp 插入具有纯合性（2000）指出 IVS8-1G-C 突变导致最后一个外显子（外显子 9）的异常剪接，插入 134 bp 的内含子 8 序列，并导致移码和过早翻译停止。该患者更严重的表型与插入发生在甾醇还原酶中高度保守的区域这一事实相一致。父母双方对于插入都是杂合的。沃特汉姆等人（1998）在患有 SLOS 的儿童中发现了复合杂合状态的 134 bp 插入，这是 DHCR7 基因中携带 trp248-to-cys 突变（602858.0008）的另一个等位基因。

Witsch-Baumgartner 等人在 16 名严重 SLOS（严重程度评分大于 50）的患者中（2000）发现 32 个突变等位基因中有 14 个在 DHCR7 基因中携带 IVS8-1G-C 突变。

于等人（2000）报道了一种基于 PCR 的简单限制性内切核酸酶消化测定法，用于快速检测这种突变，他们在 66 个等位基因中的 21 个中发现了这种突变。作者得出结论，IVS8-1G-C 颠倒是美国 SLOS 患者中非常常见的突变

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在一项针对英国、德国、波兰和奥地利的 59 名 SLOS 患者的研究中，检测到 118 个等位基因中的 25 个（21.2%）存在 IVS8-1G-C 突变。检测到东西梯度（英国，等位基因的 34.1%；德国/奥地利，20.5%；波兰，3.3%）。使用 DHCR7 基因编码序列中的 8 个单核苷酸多态性进行的单倍型分析表明，13 个 IVS8-1G-C 染色体具有相同的单倍型，因此为创始人效应提供了证据。一种 IVS8-1G-C 突变以顺式形式存在，另一种单倍型上存在 T93M 突变（602858.0009）。由于其他 T93M 等位基因之一也具有该单倍型的特征，因此双突变体与重组事件一致。

克拉科维亚克等人（2000）在患有 SLOS 的 2 名兄弟中检测到 thr289 到 ile（602858.0015）的复合杂合性突变。诺瓦奇克等人（2001）发现男孩的女性表亲也携带 IVS8-1G-C/T289I 基因型。两位无血缘关系的母亲都是IVS8-1G-C突变的携带者。

诺瓦奇克等人（2001）在一名患有严重 SLOS 和前脑无裂畸形的胎儿和 2 名新生儿中发现纯合状态的 IVS8-1G-C 突变。他们表示，之前报告的 6 名患有 SLOS 且为该突变纯合子的严重新生儿中，没有一人患有 HPE。

IVS8-1G-C 突变是最常见的突变等位基因，约占已报道的 SLOS 等位基因的三分之一。赖特等人（2003）在非裔美国人中筛查了这种突变，发现携带者频率为 0.73%（1378 人中的 10 人），这预测纯合性发生率为 75,061 人中的 1 人。他们认为 IVS8-1G-C 等位基因很可能通过混合出现在非裔美国人中。维奇-鲍姆加特纳等人（2001）认为这种突变是起源于不列颠群岛的创始人突变。

斯卡尔科等人（2005）在一项针对巴西 14 名 SLOS 患者的研究中，检测到 28 个等位基因中的 10 个（36%）存在 IVS8-1G-C 突变。在 7 名患者中，在与 T93M 突变（602848.0009）的复合杂合性中发现了 IVS8-1G-C 突变。

Witsch-Baumgartner 等人通过对欧洲等位基因的单倍型分析并与黑猩猩 Dhcr7 直系同源物进行比较（2008）估计 IVS8-1G-C 突变（他们称之为 964-1G-C）大约在 3000 年前出现在西北欧。

.0002 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7, 96-BP DEL

瓦西夫等人（1998）发现来自患有严重 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者的细胞系（B3SLO）是复合杂合的，具有 96 bp 缺失以及在核苷酸 505 和 506 之间插入单个胞嘧啶（602858.0003 ）。缺失从核苷酸-77延伸到核苷酸19。它可能删除了起始密码子。未删除的 5-prime 区域中存在的 2 个 ATG 都不符合读框，下一个符合读框的 ATG 编码氨基酸 138。1-bp 插入导致从氨基酸 170 开始的移码和添加 39 个异常氨基酸。氨基酸。

.0003 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征
DHCR7，1-BP INS，505C

讨论 Wassif 等人在患有严重 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的患者中以复合杂合状态发现的 DHCR7 基因（505_506insC）中的 1-bp 插入（1998），参见 602858.0002。

.0004 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，1-BP INS，586T

Wassif 等人在来自严重 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者的细胞系 C4SLO 中（1998）鉴定出在核苷酸 586 和 587（586_587insT）之间插入了一个胸苷。该插入的结果是从氨基酸 197 开始发生移码并添加 12 个异常氨基酸。该突变阻止了该蛋白质高度保守的 C 端部分的正常翻译。C4SLO 细胞系中的第二个突变尚未确定。

.0005 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，HIS119LEU

Waterham 等人发现，一名无血缘关系的父母所生的男孩患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）（1998）发现 δ-7-脱氢胆固醇还原酶基因中 his119-to-leu 和 gly244-to-arg（602858.0006）突变存在复合杂合性。男孩出生时肌张力低下，表现出小头畸形、小颌畸形、颅面异常、双手轴后多指、第二和第三脚趾双侧并指，以及生殖器不明确，似乎是严重的尿道下裂伴小阴茎。一岁时，他表现出严重的发育迟缓。该患者的第一个氨基酸替换是由于遗传自母亲的 356A-T 颠换所致；第二个是由于继承自父亲的 730G-A 过渡。

.0006 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，GLY244ARG

Waterham 等人讨论了 DHCR7 基因中的 gly244-to-arg（G244R）突变，该突变在 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者的复合杂合状态下被发现（1998），参见 602858.0005。

.0007 移至 602858.0001

.0008 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，TRP248CYS

Waterham 等人在患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的婴儿中（1998）发现了 134 bp 插入（602858.0001）和 744G-T 颠换的复合杂合性，导致 DHCR7 基因中 trp248 到 cys 的取代（Yu 等人（2000）指出，IVS8-1G-C 突变（602858.0001）导致最后一个外显子（外显子 9）的剪接异常，插入 134 bp 的内含子 8 序列，并导致移码和过早翻译停止。）男孩在妊娠并发宫内发育迟缓后足月出生。男孩出生时患有小头畸形，并表现出多种畸形特征，包括宽鼻尖、鼻孔前倾、软腭裂、宽牙槽嵴、小颌、第二和第三脚趾并指，以及隐睾的小阴茎。3岁时，男孩出现精神运动发育迟缓、严重发育迟缓以及喂养困难，仍需要管饲。SLO 综合征是根据低血浆胆固醇和高 7-脱氢胆固醇浓度进行生化诊断的，并通过发现培养的皮肤成纤维细胞中 7-DHCR 活性大大降低（通过 14-C-甲羟戊酸掺入测定）来证实。

.0009 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7、THR93MET

Fitzky 等人在一位患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的患者中（1998）在 DHCR7 基因的核苷酸 278 处鉴定出杂合的 C 到 T 转变，导致 thr93 到met 取代（T93M）。德布拉西等人（1999）发现 T93M 是 9 名意大利 SLOS 患者中最常见的突变，发生在 18 个等位基因中的 7 个中。

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在一项针对英国 22 名 SLOS 患者的研究中，检测到 44 个等位基因中的 3 个（6.8%）存在 T93M 突变。在来自德国/奥地利的 22 名 SLOS 患者或来自波兰的 15 名患者中未检测到该突变。

斯卡尔科等人（2005）在一项针对巴西 14 名 SLOS 患者的研究中，检测到 28 个等位基因中的 9 个（32%）存在 T93M 突变。在 7 名患者中，发现 T93M 突变与 IVS8-1G-C 突变（602858.0001）存在复合杂合性。

Witsch-Baumgartner 等人通过对欧洲等位基因的单倍型分析并与黑猩猩 Dhcr7 直系同源物进行比较（2008）估计 T93M 突变可能出现在大约 6000 年前的东地中海地区。

卡尔布等人（2012）在 13 名土耳其 SLO 综合征患者的 26 个突变等位基因中，鉴定出 9 个（36%）存在 T93M 突变。三个先证者的突变是纯合的。在 771 名对照个体中未发现 T93M 携带者。等位基因频率估计不超过 420 分之一。

.0010 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征
DHCR7，TRP151TER

Witsch-Baumgartner 等人在 16 名患有严重 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）（严重程度评分大于 50）的患者中（2000）发现 32 个疾病等位基因中有 5 个在 DHCR7 基因的核苷酸 453 处携带 G 到 A 的转变，导致 trp151 到 ter 的取代（W151X）。

洛夫勒等人（2000）报道了 2 名同胞因 W151X 无效突变纯合性而患有严重、致命的 SLOS。一名同胞在 19 天时死亡，另一名则在妊娠 20 周时流产。

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在一项对来自英国、德国、波兰和奥地利的 59 名 SLOS 患者进行的研究中，检测到 118 个等位基因中的 19 个（16.1%）存在 W151X 突变。检测到东西向梯度（波兰，等位基因的 33.3%；德国/奥地利，18.2%；英国，2.3%）。使用DHCR7基因编码序列中的8个单核苷酸多态性进行单倍型分析表明，W151X突变发生在3个不同的单倍型上。由于这些单倍型仅在单个核苷酸位置上有所不同，因此可能源自相同的祖先单倍型，因此作者无法区分这种突变是经常性突变还是非常古老并已遗传到不同单倍型的可能性。

席亚拉等人（2004）在一项针对 37 名波兰人患者的研究中发现 68 个等位基因中的 22 个（32%）存在 W151X 突变。

Witsch-Baumgartner 等人通过对欧洲等位基因的单倍型分析并与黑猩猩 Dhcr7 直系同源物进行比较（2008）估计W151X突变大约在3000年前出现在东北欧。

.0011 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，VAL326LEU

Fitzky 等人在 5 名 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者中进行了研究（1998）在 DHCR7 基因的第 976 位核苷酸处发现 G 到 T 的颠换，导致 val326 到 leu（V326L）氨基酸取代。在其中 3 名患者中，在复合杂合状态下发现了 V326L 突变，而在另外 2 名患者中，仅在 1 个等位基因上发现了 V326L 突变。SSCP 分析未能揭示这两名患者的第二个突变。

Yu 等人对 32 名 SLOS 患者进行了筛查（2000）发现 V326L 突变占 64 个等位基因中的 5 个（7.8%），使其成为在他们的队列中观察到的第三个最常见的突变。第一和第二最常见的突变分别是 IVS8-1G-C（602858.0001）和 T93M（602858.0009）。

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在一项对来自英国、德国、波兰和奥地利的 59 名 SLOS 患者进行的研究中，检测到 118 个等位基因中的 16 个（13.6%）存在 V326L 突变。检测到东西向梯度（波兰，23.3％的等位基因；德国/奥地利，18.2％；英国，2.3％）。使用 DHCR7 基因编码序列中的 8 个单核苷酸多态性进行的单倍型分析表明，5 条 V326L 染色体具有相同的单倍型，因此为创始人效应提供了证据。

席亚拉等人（2004）在一项针对 37 名波兰人患者的研究中发现 68 个等位基因中的 19 个（28%）存在 V326L 突变。

.0012 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，TRP37TER

Yu 等人在 32 名 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者中（2000）发现 1 名患者的 DHCR7 基因的一个等位基因的外显子 4 发生 G 到 A 的转变，导致 trp37 到 ter 的取代（W37X）。

.0013 史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征
DHCR7，ARG352TRP

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在一项针对来自英国、德国、波兰和奥地利的 59 名 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者的研究中，检测到 118 个等位基因中的 7 个（5.9%）存在 R352W 突变。检测到该突变存在东西向梯度（波兰，等位基因的 13.3%；德国/奥地利，6.8%；英国，无）。

.0014 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，ARG404CYS

维奇-鲍姆加特纳等人（2001）在对来自英国、德国、波兰和奥地利的 59 名 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）患者进行的一项研究中，检测到 DHCR7 基因 118 个等位基因中的 5 个（4.2%）存在 R404C 突变。该突变检测到东西向梯度（英国，等位基因的 9.1%；德国/奥地利，2.3%；波兰，无）。

.0015 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，THR289ILE

Nowaczyk 等人描述了 2 名患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的兄弟（1998），克拉科维亚克等人（2000）在DHCR7基因的核苷酸位置866处检测到C到T的转变，导致密码子289（T289I）处从苏氨酸变为异亮氨酸。T289I 突变发生在 DHCR7 蛋白的第六和第七跨膜结构域之间。该突变是在与 IVS8-1G-C 突变（602858.0001）的复合杂合性中发现的。诺瓦奇克等人（2001）将这些患者的研究范围扩大到他们的父母和女性表亲。兄弟俩的父亲携带 T289I 错义突变。表弟和兄弟一样，携带 IVS8-1G-C/T289I 基因型。

.0016 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，TYR280CYS

Prasad 等人在一位患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的患者中（2002）发现了 DHCR7 中常见 IVS8-1G-C（602858.0001）突变和 tyr280-to-cys（Y280C）突变的复合杂合性。受影响程度特别轻微的女婴最初表现为喂养困难、发育迟缓、肌张力低下、轻度发育迟缓和口腔触觉厌恶。她的面部有轻微异常，双脚有 2-3 个脚趾并指。血浆胆固醇处于临界低水平，为 2.88 mmol/L。血浆7-脱氢胆固醇水平升高至200.0微摩尔/升证实了SLOS的临床诊断。由于该患者的常见突变是已知的无效突变，因此 Y280C 突变可能与显着的残留酶活性相关，导致临床表型的表达较温和。

.0017 SMITH-LEMLI-OPITZ 综合征，轻度
DHCR7，MET1LEU

兰吉斯等人（2003）在患有非常轻微形式的 Smith-Lemli 的 2 个兄弟中发现了常见 IVS8-1G-C 无效突变（602858.0001）的复合杂合性和影响 DHCR7 基因中 met1 到 leu（M1L）翻译起始的新突变。 Opitz 综合征（SLOS；270400）。据描述，这名15岁的弟弟额头相对较高，鼻梁较宽，下巴相对较小。他表现出第二和第三脚趾并指和尿道下裂。10岁的弟弟同样患有第二和第三脚趾并指以及左手第二指的屈指。

.0018 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征，轻度
DHCR7，GLU448LYS

兰吉斯等人（2003）描述了一名 12 岁女孩患有非常轻微的 Smith-Lemli-Opitz（SLOS; 270400），发现该病是由常见 IVS8-1G-C 无效突变（602858.0001）的复合杂合性引起的，并且发现了一种新的DHCR7 基因中的突变 M1L（602858.0017）。此外，她还被发现有 1342G-A 突变，导致 glu448 替换为 lys（E448K）。出生时头围为 -3 标准差，12 岁时，她出现双侧第二和第三脚趾并趾和高额头。

.0019 SMITH-LEMLI-OPITZ 综合征，轻度
DHCR7，PHE284LEU

在一名患有非常轻微的 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的患者中，Yu 等人（2000）鉴定了 DHCR7 基因中 2 个突变的复合杂合性：phe284 突变为 leu（F284L），位于外显子 8 的跨膜结构域之外，更常见的 val326 突变为 leu（V326L; 602858.0011），位于外显子 9 的跨膜结构域中.穆勒等人（2003）描述了该患者的临床特征。在发育过程中，孩子表现出与轻度肌张力减退相关的粗大运动技能的轻度延迟。认知、语言和运动能力均处于她年龄的较低平均范围内，即 14 到 18 百分位之间。她没有像许多 SLOS 患者那样表现出脾气暴躁、运动刻板印象、睡眠障碍或对光和声音过敏。患者在 12 日龄时出现喂养不良、腹胀和黄疸。结肠活检结果与先天性巨结肠一致。体格检查显示微妙的2,3并指。她的7-脱氢胆固醇水平明显升高，胆固醇水平正常。3个月大时补充胆固醇会导致胆固醇水平升高并降低脱氢胆固醇水平。脑部 MRI 未显示异常。

.0020 SMITH-LEMLI-OPITZ 综合征，轻度
DHCR7，MET1VAL

在一名患有轻度 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的患者中，Scalco 等人（2005）发现了 1A-G 转变，导致 DHCR7 基因的起始密码子由 met1 替换为 val（M1V）。作者提出蛋白质起始于 met59，Wassif 等人证明了这一点（1998）产生了功能性 DHCR7 蛋白，可以解释温和的表型。

.0021 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，ARG352GLN

Matsumoto 等人在 7 名患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS；270400）的无亲缘关系的日本患者中进行了研究（2005）鉴定了 DHCR7 基因的外显子 9 中的 1055G-A 转变，导致第八个跨膜结构域内的 arg352 到 gln（R352Q）取代，这是一个高度保守的甾醇感应区域。两名患者的 R352Q 突变为纯合子，14 个突变等位基因中有 9 个发生该突变。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0022 史密斯-莱姆利-奥皮兹综合征
DHCR7，IVS5DS，AT，+3

Koo 等人在一名患有 Smith-Lemli-Opitz 综合征（SLOS; 270400）的女孩中（2010）鉴定了 DHCR7 基因中 2 个突变的复合杂合性：常见的 IVS8-1G-C 剪接位点突变（602858.0001）和内含子 5 中的 A-T 颠换（IVS5+3A-T），导致跳跃外显子 5、移码和提前终止。患者成纤维细胞的 RT-PCR 研究显示 3 个条带，其中包括一个野生型条带，表明 IVS5+3A-T 突变产生了一些残留的野生型蛋白。然而，患者成纤维细胞在缺乏胆固醇的培养基中显示出甾醇合成缺陷。该患者出生时患有严重的疾病，多种先天性异常影响许多器官系统，但出生后她表现出的神经系统损伤比预期的要少。她在 7 个月大时从一侧滚到另一侧，11 个月大时可以在帮助下站立，并获得了一些精细的运动控制能力。4月龄时血清7-脱氢胆固醇升高，后降至正常范围，血清胆固醇正常。与表型较严重和表型较轻的患者相比，Koo 等人（2010）观察到该患者的不一致之处：她受到的影响更严重，但 7-脱氢胆固醇/胆固醇比率较低，这通常在受影响较轻的个体中观察到。古等人（2010）指出，胚胎发育过程中对胆固醇的需求很高，这可能解释了为什么这个孩子出生时有如此多的异常。出生后，IVS5+3A-T 突变和饮食胆固醇的添加所赋予的残余酶活性可能足以允许一些发育获得。