伴有痉挛性截瘫和小头畸形的神经发育障碍； NEDSPM

精神发育迟滞，常染色体隐性遗传 49，以前；MRT49，前

有证据表明伴有痉挛性截瘫和小头畸形的神经发育障碍（NEDSPM）是由染色体 16q11 上的 GPT2 基因（138210）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

伴有痉挛性截瘫和小头畸形的神经发育障碍（NEDSPM）是一种常染色体隐性遗传神经系统综合征，其特征是精神运动发育迟缓、行走迟缓、中度至重度智力发育受损、言语能力差或缺失。受影响更严重的个体表现出整体生长不良，伴有进行性小头畸形、轴向张力减退、流口水的口腔运动功能障碍、关节挛缩和痉挛性截瘫，导致行走困难。有些患者可能会出现癫痫发作；非特异性畸形特征也有报道（Hengel 等人，2018 年和 Ouyang 等人，2019 年总结）。

▼ 临床特征

塞利斯等人（2015）报道了一个远房近亲米兹拉希犹太家庭，有 3 名受影响的兄弟姐妹（2 名男孩和 1 名女孩），他们患有发育性脑病，其特点是迅速出现发育迟缓和小头畸形以及发育严重迟缓。所有 3 个孩子都不会说话。最大的孩子是一名 15 岁男孩，在 10 岁时出现全身强直阵挛性癫痫发作。他 14 岁的患病姐姐在 14 岁时出现癫痫发作。两个年长的姐姐都患有低张症。受影响最小的兄弟是一名 4 岁男孩，患有高张力并表现出拳头。2 名男性同胞患有双颞叶狭窄。所有 3 名同胞的脑脊液定量氨基酸水平均正常。除丙氨酸外，血浆氨基酸定量水平正常。详尽的代谢检查并没有揭示什么。

欧阳等人（2016）报告了来自 2 个不相关的近亲家庭的 14 名患者患有精神运动发育迟缓和产后小头畸形（高达 -6.8 标准差）。大多数患者在婴儿期存在肌张力低下，但后来出现进行性痉挛，主要影响下肢并导致行走困难。所有人的智力发育均受到损害，包括言语迟缓、口腔运动功能障碍、构音障碍和流口水。其中五人出现癫痫发作。除了一名白质体积减少和胼胝体变薄之外，其他所有人的脑部 MRI 均正常。

洛博-普拉达等人（2017）报道了 4 名兄弟姐妹，其父母是近亲哥斯达黎加人，患有 NEDSPM。患者存在整体发育迟缓、认知受损和语言技能有限。2岁至4岁时即可行走，但所有患者随后均出现痉挛性截瘫并伴有足底伸肌反应。两名弟弟妹妹在童年时期曾有过一次癫痫持续状态发作；他们的表型更为严重，包括流涎、社交技能不足和攻击性行为。所有患者的脑成像均显示皮质和小脑萎缩，胼胝体变薄。其他异常包括门牙突出、上颚高拱、点状黑色素减少、拇指内收和脊柱侧凸。纯合性作图和全外显子组测序发现了 GPT2 基因（G96R）中的纯合错义突变，该突变与该家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Kaymakcalan 等人（2018）报道了 2 名兄弟姐妹，他们是土耳其近亲父母所生，患有 NEDSPM。这些患者年龄分别为 16 岁和 12 ，患有全身发育迟缓，伴有肌张力低下、言语和语言受限、流涎和口运动功能障碍。姐姐在 3 岁时出现癫痫发作；她后来被诊断出患有注意力缺陷多动障碍，智商为 60。两名患者均患有小头畸形（z 得分，-3 至 6.96），整体生长不良，有一字畸形和高弓足；1 的脚趾较短。神经系统检查显示下肢阵挛、张力亢进和反射亢进、足底伸肌反应、关节挛缩和痉挛性瘫痪。脑成像正常。四位姑姑也受到了类似的影响，但没有那么严重，她们患有小头畸形，智力发育中度至严重受损，伴有言语迟缓。没有一位阿姨出现痉挛、肌张力过高、关节挛缩或口腔运动功能障碍。作者指出了与这种遗传性疾病相关的广泛临床特征。

亨格尔等人（2018）报道了来自 2 个巴勒斯坦近亲家庭的 5 名患有 NEDSPM 的患者。这些患者的年龄从 7 岁到 15 岁不等，在出生后第一年就出现整体发育迟缓或肌张力低下。他们的智力发育严重受损，语言能力有限或缺乏，并且都出现了进行性痉挛性截瘫，伴有步态共济失调、反射亢进和足底伸肌反应。至少1名患者出现挛缩。其他特征包括可变的小头畸形（-1.9 至 -3.3 SD）和轻度畸形，包括人中短、前额发际线深、耳轮异常、内眦赘皮、一字眉和张嘴流口水。一名患者患有斜视，两名患者患有早发性全身性肌阵挛或强直性癫痫发作，可以通过药物部分控制。对 2 名患者进行的脑部成像显示胼胝体后部轻度变薄。作者得出的结论是，该实体代表一种综合征性疾病，具有复杂的遗传性早发性痉挛性截瘫和可能的神经退行性变的特征。

欧阳等人（2019）报道了来自 3 个无关家庭的 6 名患有 NEDSPM 的患者。这些患者的年龄从 10 岁到 17 岁不等，患有整体发育迟缓，行走延迟在 13 个月到 6 岁之间，智力发育中度至重度受损，言语能力差，伴有构音障碍、言语失用和口运动功能障碍。一名患者无法言语。2 名同胞的智商在 40 至 50 之间。这些患者有喂养困难，整体生长受损，伴有身材矮小和小头畸形。所有患者都有不同程度的运动异常和步态受损：2 名患者明显痉挛且下肢肌张力增加，2 名患者力量减弱，5 名患者反射亢进，4 名患者协调性受损。两名同胞在 9 岁左右出现癫痫发作，其中 1 名同胞难以控制；另外 2 名患者出现了模棱两可的“跌倒”事件。除 1 名患者外，所有患者的脑成像均正常，该患者的半卵圆中心有明显的血管周围空间。

▼ 遗传

欧阳等报道的NEDSPM在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Celis 等人使用全外显子组测序（2015）在患有 NEDSPM 的 3 个同胞中检测到 GPT2 基因（S153R; 138210.0001）的纯合错义突变。功能性体外分析表明功能丧失。

在 2 个不相关的近亲大家庭的 NEDSPM 受影响成员中，Ouyang 等人（2016）鉴定了 GPT2 基因中的 2 个不同的纯合突变（R404X，138210.0002 和 P272L，138210.0003）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。转染突变的 HeLa 细胞表现出几乎检测不到的酶活性，这与功能丧失一致。

Kaymakcalan 等人在 6 名来自土耳其部分近亲结婚家庭的 NEDSPM 患者中进行了研究（2018）鉴定了 GPT2 基因中的复合杂合错义突变（R134C，138210.0004 和 V479M，138210.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。dbSNP 或 ExAC 数据库中均未发现这两种变体。这两种突变都发生在天冬氨酸转氨酶家族结构域中高度保守的残基上，并被预测为致病性，但尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Hengel 等人对来自 2 个巴勒斯坦近亲家庭的 5 名患有 NEDSPM 的患者进行了研究（2018）鉴定了 GPT2 基因中的纯合无义突变（Q24X; 138210.0006）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该疾病在家族中分离；单倍型分析表明有共同的祖先。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。这些患者患有全身性发育迟缓，智力发育严重受损、语言缺失、小头畸形和痉挛性截瘫。亨格尔等人（2018）指出，该表型与遗传性痉挛性截瘫的复杂形式一致，可能具有神经退行性特征。

在来自 3 个无关家庭的 6 名 NEDSPM 患者中，Ouyang 等人（2019）鉴定了GPT2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如138210.0002；138210.0007-138210.0009）。这些突变是通过全外显子组或基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。HeLa 细胞中一些突变的表达表明，与对照组相比，与空载体转染的细胞相比，它们导致蛋白质表达减少、GPT2 向线粒体的定位减少以及酶活性显着降低。这些发现与功能丧失一致。

▼ 动物模型

欧阳等人（2016）发现与野生型相比，Gpt2 缺失小鼠的大脑生长减少，突触数量减少，大脑总 Gpt 活性降低。在出生后第 18 天左右，突变小鼠表现出运动活动减少，随后病情恶化，并在 P18 和 P26 之间死亡。突变大脑还表现出异常代谢物，包括丙氨酸减少、几种TCA循环中间体减少、谷氨酰胺依赖性回补减少，以及涉及谷胱甘肽、叶酸和胱硫醚的神经保护机制的通路失调。杂合子小鼠的前额皮质、纹状体、海马和小脑颗粒细胞层显示 Gpt2 免疫染色。