GATA 锌指结构域蛋白 2B; GATAD2B

p66
p68
p66-β
KIAA1150

HGNC 批准的基因符号：GATAD2B

细胞遗传学位置：1q21.3 基因组坐标（GRCh38）：1:153,804,725-153,922,972（来自 NCBI）

▼ 说明

GATAD2B 基因编码甲基 CpG 结合蛋白 1（MeCP1；参见 156535）-Mi-2/NURD（核小体重塑和组蛋白脱乙酰酶）复合物的一个亚基，该复合物通过连接 2 个孤立的染色质调节活性：组蛋白来调节转录脱乙酰化和 ATP 依赖性核小体重塑（Brackertz 等人，2002 年和 Shieh 等人，2020 年总结）。

▼ 克隆与表达

Hirosawa 等人通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999） 获得了部分 GATAD2B 克隆，他们将其命名为 KIAA1150。RT-PCR ELISA 检测到 GATAD2B 在卵巢和大脑中表达最高，在所有其他检查的成人和胎儿组织（包括胎儿大脑）中表达较低。在特定的成人大脑区域中，在杏仁核、胼胝体、小脑、尾状核、海马和黑质中检测到最高表达。

通过对与 HeLa 细胞中的 MeCP1 复合物共纯化的肽进行质谱分析，Feng 等人（2002） 确定了 p66。通过数据库分析和5-prime RACE，他们克隆了全长GATAD2B cDNA，编码p66。推导的 593 个氨基酸的蛋白质在 N 末端附近有一个富含丝氨酸的区域，后面是 2 个保守区域：CR1 和 CR2。CR2包含GATA型锌指基序。冯等人（2002） 还鉴定了 MeCP1 复合物中的 p68 亚基。测序显示 p68 与 p66 相同，并且可能代表 p66 的翻译后修饰形式。数据库分析揭示了爪蟾、果蝇和秀丽隐杆线虫中的 p66 直系同源物，但在酵母中却没有。

布拉克茨等人（2002） 克隆了 GATAD2A（614997） 和 GATAD2B，它们分别编码 p66-α 和 p66-β 蛋白。作者指出，保守区域 CR1 和 CR2 不仅在不同物种的直系同源成员之间保守（Feng 等，2002），而且在 2 个同源人类家族成员之间也是保守的。CR2具有GATA型锌指结构域的特征。半定量 PCR 检测到所有人体组织和癌细胞系中 p66-α 和 p66-β 的可变表达。在转染细胞中，p66-α 和 p66-β 在核斑点中彼此共定位，并且均与 MeCP1 复合体亚基 MBD2 部分共定位（603547）。

▼ 基因功能

Feng 等人使用蛋白质下拉分析（2002） 表明体外翻译的 p66 与 MeCP1 复合体亚基 MBD3（603573） 相互作用，与 MBD2、RbAp46（RBBP7; 300825） 和 RbAp48（RBBP4; 602923） 相互作用更弱。突变分析显示，p66 与 MBD3 相互作用需要 CR1 结构域，而 p66 和 MBD3 靶向核灶需要 CR2 结构域。p66 介导的抑制可被组蛋白脱乙酰酶抑制剂部分缓解。

布拉克茨等人（2006） 发现，当靶向染色质时，p66-α 和 p66-β 均表现出孤立于 MBD2 的转录抑制活性。MBD2 似乎起到支架蛋白的作用，将 p66-α 和 p66-β 靶向染色质。p66-α 和 p66-β 均与所有测试的组蛋白尾相互作用，组蛋白尾的乙酰化会干扰 p66 结合。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Hirosawa 等人（1999） 将 GATAD2B 基因定位到 1 号染色体。

布拉克茨等人（2002） 通过基因组序列分析将 GATAD2B 基因定位到染色体 1q23.1。

拉宾等人（2018） 指出 GATAD2B 基因对应到染色体 1q21.3。

▼ 分子遗传学

de Ligt 等人在 2 名 GAND 综合征（GAND; 615074） 患者中进行了研究，GAND 综合征是一种神经发育障碍，伴有智力发育受损和面部特征畸形（2012） 鉴定了 GATAD2B 基因（614998.0001-614998.0002） 中的杂合从头功能丧失突变。

威廉森等人（2013） 在一名患有智力障碍和畸形特征的女孩中发现了 GATAD2B 基因（614998.0003） 的杂合截断突变。她未受影响的母亲携带马赛克状态的突变（外周血白细胞中 10%）。该患者是从 80 名具有相似特征的患者中筛选出来的，这些患者都经过了 GATAD2B 基因突变筛查。

在 2 名患有严重智力障碍、语言发育受限和畸形特征的患者中，符合 GAND 综合征，Luo 等人（2017） 鉴定出 GATAD2B 基因（614998.0004-614998.0005） 中的杂合从头移码突变。这些突变是由针对与智力障碍相关基因的下一代测序小组鉴定的。蛋白质印迹分析显示，与正常对照相比，两个个体的淋巴母细胞中 GATAD2B 蛋白均减少。

Rabin 等人对一名患有 GAND 综合征的 9 岁女孩进行了研究（2018） 发现了 GATAD2B 基因中的杂合无义突变（Q237X; 614998.0009）。这种突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，遗传自未受影响的马赛克母亲。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

Kaur 等人对一名患有 GAND 综合征的 20 个月大男孩进行了研究（2019） 发现了 GATAD2B 基因中的杂合无义突变（R116X; 614998.0010）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中并不存在。该患者临床上未受影响的父亲携带低嵌合状态的突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

Shieh 等人在 50 名大多数无关的 GAND 综合征患者中进行了研究（2020） 鉴定了 GATAD2B 基因中的杂合突变（参见例如 614998.0006-614998.0008）。大多数突变是从头发生的，尽管也有一些通过嵌合亲本遗传的情况。这些突变是通过外显子组或基因组测序发现的。对几种错义突变的体外免疫沉淀研究表明，与野生型相比，它们不同程度地损害了GATAD2B与MBD2/MBD3或CHD（参见例如CHD3；602120）旁系同源物的相互作用。这些发现预测了 NuRD 复合体的破坏，与功能丧失效应一致。

▼ 动物模型

威廉森等人（2013） 发现，在神经元中靶向敲除 Gatad2b 直系同源物的果蝇表现出习惯化受损，表明经典学习和记忆存在缺陷。突变果蝇神经肌肉接头处的突触显示出生长不足，包括长度减少、分支数量减少以及突触前位点面积减少。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 甘德综合征
GATAD2B，GLN470TER

de Ligt 等人在一名患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的 34 岁女性中（2012） 在 GATAD2B 基因中发现了一个从头杂合的 c.1408C-T 转变，导致 gln470 到 ter（Q470X） 的取代。

.0002 甘德综合征
GATAD2B，ASN195LYSfsTER30

de Ligt 等人在患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的患者中（2012） 在 GATAD2B 基因（Asn195LysfsTer30） 中发现了杂合移码突变。

.0003 GAND 综合征
GATAD2B，2-BP DEL，NT565

Willemsen 等人在患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的患者中（2013） 在 GATAD2B 基因（c.565_566del） 中发现了一个杂合的 2-bp 缺失，导致 CR1 结构域边缘残基 gln190 发生移码和过早终止。患者未受影响的母亲被发现携带马赛克状态的突变（外周血淋巴细胞中10%）。

.0004 GAND 综合征
GATAD2B，5-BP INS，80GATGT

在一名患有 GAND 综合征（GAND；615074）的 11 岁中国男孩中，Luo 等人（2017） 在 GATAD2B 基因中发现了一个杂合的从头 5-bp 插入（c.80_81insGATGT），导致 CR1 结构域（Leu28MetfsTer18） 上游发生移码和过早终止。蛋白质印迹分析检测到与正常对照相比，患者淋巴细胞中 GATAD2B 蛋白减少。

.0005 GAND 综合征
GATAD2B、4-BP DEL、552GAAA

在一名患有 GAND 综合征（GAND；615074）的 12 岁中国女孩中，Luo 等人（2017） 在 GATAD2B 基因中发现了杂合从头 4 bp 缺失（c.552_555delGAAA），导致 CR1 结构域（Lys184AsnfsTer2） 发生移码和提前终止。蛋白质印迹分析检测到与正常对照相比，患者淋巴细胞中 GATAD2B 蛋白减少。

.0006 GAND 综合征
GATAD2B、LEU180PRO

在患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的患者（GAND51） 中，Shieh 等人（2020） 在 GATAD2B 基因的外显子 4 中发现了一个从头杂合的 c.539T-C 转变（c.539T-C, NM_020699.3），导致在CR1 域。该突变是通过外显子组测序发现的。体外免疫沉淀研究表明，L180P 突变消除了 GATAD2B 与其结合伙伴 MBD2 和 MBD3 的相互作用。这些发现与功能丧失效应一致。

.0007 甘德综合征
GATAD2B，CYS420ARG

在患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的患者（GAND55） 中，Shieh 等人（2020） 在 GATAD2B 基因的外显子 8 中鉴定出一个从头杂合的 c.1258T-C 转换（c.1258T-C, NM_020699.3），导致在CR2 域。该突变是通过外显子组测序发现的。体外免疫沉淀研究表明，与野生型相比，C420R 突变抑制了 GATAD2B 与 CHD 旁系同源物（参见例如 CHD3；602120）的相互作用。这些发现与功能丧失效应一致。

.0008 甘德综合症
GATAD2B，ARG414GLN

Shieh 等人在 2 名患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的无关患者（GAND28 和 GAND49）中（2020） 在 GATAD2B 基因的外显子 8 中发现了一个从头杂合的 c.1241G-A 转换（c.1241G-A, NM_020699.3），导致 arg414 到 gln（R414Q） 的保守残基处发生取代CR2 域。这些突变是通过外显子组测序发现的。体外免疫沉淀研究表明，与野生型相比，R414Q 突变导致 GATAD2B 与 CHD 旁系同源物（参见例如 CHD4；603277）的相互作用轻微减少。这些发现与部分功能丧失效应一致。

.0009 甘德综合征
GATAD2B，GLN237TER

Rabin 等人在一名患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的 9 岁女孩中（2018） 在 GATAD2B 基因的外显子 5 中发现了一个杂合的 c.709C-T 转换（c.709C-T, NM_020699.2），导致 gln237 到 ter（Q237X） 的取代。该变体位于 CR1 和 CR2 结构域之间。这种突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，遗传自未受影响的马赛克母亲。gnomAD 数据库中不存在该突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0010 甘德综合症
GATAD2B，ARG116TER

Kaur 等人对一名患有 GAND 综合征（GAND; 615074） 的 20 个月大男孩进行了研究（2019） 在 GATAD2B 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 c.346C-T 转换（c.346C-T, NM_020699.4），导致 CR2 结构域中的 arg116 到 ter（R116X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中并不存在。该患者临床上未受影响的父亲携带低嵌合状态的突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。该患者患有全身发育迟缓，几乎没有语言能力、肌张力低下和面部畸形。