核因子 KAPPA-B，亚基 2; NFKB2

B 细胞中 KAPPA轻链基因增强子的转录因子 NFKB2
NFKB、p52/p100 亚基
核因子 2
癌基因 LYT 10；LYT10
淋巴细胞易位 10 号染色体

此条目中表示的其他实体：
NFKB、p100 子单元、包含
NFKB、p52 子单元、包含

HGNC 批准的基因符号：NFKB2

细胞遗传学位置：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,394,110-102,402,529（来自 NCBI）

▼ 说明

NF-κ-B 已在健康和各种疾病状态下表达细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞粘附分子和一些急性期蛋白的多种细胞类型中检测到。NF-κ-B 可被多种刺激激活，例如细胞因子、氧化剂自由基、吸入颗粒、紫外线照射以及细菌或病毒产物。NF-κ-B 的不当激活与自身免疫性关节炎、哮喘、脓毒性休克、肺纤维化、肾小球肾炎、动脉粥样硬化和艾滋病相关的炎症事件有关。相比之下，NF-κ-B 的完全和持续抑制与细胞凋亡、免疫细胞发育不当和细胞生长延迟直接相关。

NFKB1（164011） 和 NFKB2 编码 p105 和 p100 蛋白，这些蛋白经过加工后分别产生活性 p50 和 p52 NF-kappa-B 亚基。然而，p100 和 p105 蛋白具有调节功能，不应仅被视为前体形式。NF-κ-B 最丰富的活化形式是与 p65 结合的 p50 或 p52 亚基的异二聚体（RELA；164014）。还检测到了其他 NF-kappa-B 复合物，由 p50、p52、RELA、REL（164910） 和 RELB（604758） 的异二聚体和同二聚体组成。NF-kappa-B 复合物受到 I-kappa-B 蛋白 NFKBIA（164008） 或 NFKBIB（604495） 的抑制，这些蛋白通过将 NF-kappa-B 捕获在细胞质中来使其失活。I-kappa-B 蛋白上的丝氨酸残基被激酶 IKBKA（CHUK; 600664） 或 IKBKB（603258） 磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏，从而激活 NF-kappa-B 复合物。激活的 NF-kappa-B 复合物易位到细胞核中，并在 kappa-B 结合基序处结合 DNA，例如 5-prime GGGRNNYYCC 3-prime 或 5-prime HGGARNYYCC 3-prime（其中 H 是 A、C 或 T ；R是A或G嘌呤；并且Y是C或T嘧啶）。有关评论，请参阅 Chen 等人（1999）和鲍德温（1996）。

▼ 克隆与表达

内里等人（1991） 证明 B 细胞淋巴瘤相关染色体易位 t（10;14）（q24;q32） 将免疫球蛋白 α-1 恒定区基因（146900） 与一个新基因并置，他们将其标记为 LYT10。正常的 LYT10 cDNA 编码一个 98 kD 的蛋白质，该蛋白质显示出与转录因子 NF-kappa（B）-rel 家族的 rel（DNA 结合）结构域的 N 端同源性，以及与 NF-kappa（B）-rel 家族的羧基端同源性。 B） p50 前体蛋白，包括假定的蛋白水解切割结构域（poly-G） 和锚蛋白样重复结构域。

▼ 基因功能

克劳迪奥等人（2002） 表明，来自 Nfkb2 缺陷小鼠的骨髓（BM） 细胞（而非 Nfkb1 缺陷小鼠）未能响应 Baff（603969） 增加相对和总的 IgD 阳性过渡 1（T1） 阶段 B 细胞。然而，在体内，Nfkb2 缺陷小鼠确实产生了成熟的 B 细胞，但数量减少了。aly/aly 品系的小鼠天然缺乏 Nik（MAP3K14; 604655），而 A/WySNJ 品系的小鼠则具有 Baffr（606269） 突变，也无法产生响应 Baff 的 T1 B 细胞。Baff 刺激增强了 T1 B 细胞中 Bcl2（151430） 的表达，从而促进 B 细胞存活，并导致 Nfkb2 的 p100 形式加工为 p52，这同样需要 Baffr 和 Nik，但不需要 Nemo（IKKG；300248）。免疫印迹分析表明，BM 细胞主要含有 p100。相比之下，T1 脾细胞具有较高水平的 p52，并且在 T2/成熟 B 细胞亚群中发现了更高含量的 p52。克劳迪奥等人（2002） 的结论是，通过持续暴露，BAFF 主要通过 p100 的加工激活 B 细胞中的 NFKB，并可能从 T1 阶段开始促进 B 细胞在体内的存活。

炎症刺激反应中的 NF-kappa-B 激活是由经典抑制剂 I-kappa-B-α、-β 和 -ε 介导的（IKBKE；605048）。Basak 等人利用小鼠细胞的生化和遗传学方法来研究 NF-kappa-B 激活对淋巴毒素 B 受体（LTBR; 600979） 转导的发育信号的反应（2007） 发现 Nfkb2 p100 在非经典 NF-kappa-B 信号通路中充当真正的 I-kappa-B 分子。他们的结果表明，非经典 I-kappa-B 蛋白 p100 抑制 RELA/p50 和 RELB/p50 二聚体的 DNA 结合活性，并介导它们响应 NIK 和 IKK1（CHUK） 下游 LTBR 信号传导的激活。在数学模型中重建 NF-kappa-B 信号传导机制证明了规范和非规范信号通路之间的串扰。

使用 p100 C 端结构域的 X 射线晶体结构（他们将其称为 I-kappa-B-δ（IKBD））和突变分析，Tao 等人（2014）表明IKBD形成由4个IKBD分子和4个NFKB分子组成的高分子质量复合物。这些复合物与 p105/IKBG 形成的复合物不同，后者由 2 个 p105/IKBG 分子和 2 个 NFKB 分子组成。与 NFKB 的结合增强了 IKBD 四聚体的稳定性，并且 IKBD-NFKB 复合物对于 NFKB 抑制至关重要。IKBD 四聚体的减弱损害了它与 NFBK 亚基的关联及其对 p52 的刺激依赖性加工。IKBD 可以通过其螺旋-转角-螺旋和锚蛋白重复结构域与所有 NFKB 亚基相互作用。

评论

斯马希等人（2002） 回顾了 NFKB 信号通路，重点关注其在遗传性疾病色素失禁（308300）、少汗/无汗性外胚层发育不良（见 305100）、免疫缺陷性无汗性外胚层发育不良（EDAID; 300291） 以及伴有骨硬化症的 EDAID 中的失调。淋巴水肿（参见 300291）。

▼ 测绘

利普泰等人（1992） 通过对人类/中国仓鼠细胞杂交组进行 Southern 印迹分析，将他们所谓的 NFKB（NFKB2） p49/p100 亚基的基因定位到 10 号染色体。通过荧光原位杂交（FISH），他们确认了定位，并将该基因以更高分辨率定位到 10q24。NFKB2 似乎与 LYT10 相同。作者：FISH，Mathew 等人（1993） 证实了 LYT10 的定位，这是从 at（10;14）（q24;q32） 易位的分离中推断出来的。

Gough 等人使用 FISH、BAC 末端测序和基因组数据库分析（2003） 确定染色体 10q24 上选定基因从着丝粒到端粒的顺序是 CYP2C9（601130）、PAX2（167409）、HOX11（TLX1; 186770） 和 NFKB2。

▼ 细胞遗传学

影响 10q24 条带的染色体改变经常与淋巴恶性肿瘤相关。例如，在约 7% 的 T 细胞急性淋巴细胞白血病病例中，t（10;14）（q24;q11） 易位与 T 细胞受体 α（参见 186880）/δ（参见 186810）链位点并置14q11 与染色体 10q24。在 7% 的低度恶性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL；参见 605027） 病例中，在中度和高度恶性 B-NHL 病例中，10q24 条带涉及异质性畸变，包括缺失和易位。免疫球蛋白重链位点。

内里等人（1991） 证明 B 细胞淋巴瘤相关染色体易位 t（10;14）（q24;q32） 产生了融合 LYT10-IGHA1 转录单位。他们在10q24带细胞遗传学异常的2例病例中发现了1例LYT10基因重排，在1例非霍奇金淋巴瘤病例和1例慢性淋巴细胞白血病病例中发现了LYT10基因重排，其中细胞遗传学数据不可用。

▼ 分子遗传学

Chen 等人在来自 2 个不相关家族的 4 名患有常染色体显性共同变异免疫缺陷 10（CVID10; 615577） 并伴有中枢性肾上腺功能不全的患者中，（2013） 在 NFKB2 基因中发现了 2 个不同的杂合截短突变（164012.0001 和 164012.0002）。这两种突变都会导致蛋白质 C 端截短，去除 p100 至 p52 激活所需的保守磷酸化位点。携带突变的细胞系缺乏对照细胞中观察到的磷酸化信号，对患者转化的 B 细胞进行免疫印迹分析和免疫荧光显微镜检查显示 p52 核转位减少。这些发现表明突变截短的蛋白质不能被蛋白酶体加工，导致蛋白质活化和核转位减少。这些患者患有儿童期反复感染、低丙种球蛋白血症以及记忆和边缘区 B 细胞数量减少。两名患者具有自身免疫特征。此外，所有 4 名患者均患有中枢性肾上腺皮质功能不全，Chen 等人（2013） 推测可能表明异常的 T 细胞介导的内分泌相关器官的自我耐受。患者的免疫表型与在 Nfkb2 基因同一区域发生截短突变的小鼠中观察到的免疫表型相似（Tucker 等，2007）。陈等人（2013） 假设功能性单倍体不足是病理机制，因为发现一些 p52 易位到患者细胞的细胞核中。

Liu 等人的 2 名同胞，由无关的希族塞人父母所生，具有 CVID10（2014） 鉴定出 NFKB2 基因（164012.0003） 中的杂合缺失。该突变是通过全外显子组测序发现的。

Quentien 等人最初报道了来自 3 个法国家庭的 CVID10 患者，其中存在不同程度的 ACTH 缺乏症（2012），布鲁等人（2014） 在 NFKB2 基因中发现了 3 个不同的杂合突变（164012.0004-164012.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并且在一些病例中未受影响的父母中不存在这些突变。随后鉴定出另一名患有该疾病且具有从头杂合 NFKB2 突变（R853X；164012.0002）的患者。所有突变均发生在靠近通过非规范途径加工 NFKB2 蛋白所需信号的 C 末端区域。研究结果表明，抑制 NFKB2 的正常加工会对中枢内分泌功能产生长期有害影响。

艾尔德等人（2019） 在一名 CVID10 女孩的 NFKB2 基因中发现了一个新的杂合无义突变（Q871X; 164012.0007），该女孩患有复发性鼻窦肺部感染、全身性 CMV 感染、肾病综合征、脱发和肾上腺功能不全。预计该突变会逃避无义介导的衰变，并产生截短的蛋白质，该蛋白质可能会干扰 p100 加工成 p52，从而导致细胞核中 p52 的减少。

▼ 动物模型

伊奥佐娃等人（1997） 产生了 Nfkb1/Nfkb2 双敲除小鼠，并观察到由于破骨细胞分化缺陷导致的骨硬化症的发展。骨硬化表型通过骨髓移植得以挽救，表明造血成分受损。伊奥佐娃等人（1997） 得出结论，Nfkb1/Nfkb2 双敲除小鼠可以作为骨质疏松模型，并且 NFKB1 和 NFKB2 参与骨发育。

Zhu 等人使用组织学和流式细胞术分析（2006） 发现与野生型和 Nfkb1 -/- 小鼠相比，6 至 8 个月大的 Nfkb2 -/- 小鼠器官中活化的 Cd4（186940） 阳性和 Cd8（参见 186910） 阳性 T 细胞的浸润增加。ELISA 显示，与野生型小鼠相比，Nfkb2 -/- 小鼠的自身反应抗体滴度更高。Nfkb2 -/- 小鼠的自身免疫表型与在 Aire（607258） -/-、Ltbr -/-、Nik（MAP3K14; 604655） aly/aly 和 Traf6（602355） -/- 小鼠中观察到的表型相似。骨髓移植实验表明，Nfkb2 -/- 小鼠的自身免疫源于抗辐射基质隔室的缺陷。组织学、荧光显微镜和实时 PCR 分析表明 Nfkb2 -/- 小鼠中 Aire 和其他组织特异性基因的表达减少。激动性抗 Ltbr 治疗可诱导野生型小鼠中的 Aire 表达，但不会诱导 Nfkb2 -/- 小鼠中的 Aire 表达。朱等人（2006） 得出结论，LTBR 下游的 NFKB2 在以 AIRE 依赖性方式调节中枢耐受性中发挥着重要作用。

塔克等人使用化学诱变（2007） 培育出带有 Nfkb2 突变等位基因的小鼠，他们将其命名为 Lym1。Lym1 突变是碱基 2854 处的 T 变为 A，导致 Nfkb2 C 端磷酸化位点中的 tyr868 被终止密码子取代。该突变阻止了抑制性前体 p100 加工成活性亚基 p52，从而阻止了 RelA 二聚体的激活。突变小鼠表现出复杂的表型和免疫异常，包括脾脏结构紊乱、周围淋巴结缺失、B 细胞发育破坏以及肺和肝脏的炎症病变。与杂合子小鼠相比，纯合突变小鼠的表型更为严重，并且比携带 Nfkb2 靶向缺失的小鼠更严重。塔克等人（2007） 得出结论，NFKB2 在 RELA 激活的调节中具有关键作用，并表明 NFKB 成员在规范和非规范途径信号传导中的功能存在重叠。

布鲁等人（2014）没有发现Lym1小鼠垂体发育有任何明显缺陷。Nfkb1 和 Nfkb2 在成年小鼠垂体前叶中均表达。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，1-BP DEL，2564A

Chen 等人在一位欧洲血统的母亲和她的 2 个孩子中患有常染色体显性遗传变异免疫缺陷 10（CVID10; 615577）（2013） 在 NFKB2 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.2564delA），导致移码和提前终止（Lys855SerfsTer7）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 50 个对照外显子组中未发现该基因。该突变导致蛋白质 C 末端截断，去除了 p100 至 p52 激活所需的保守磷酸化位点。携带突变的细胞系缺乏在对照细胞中观察到的磷酸化信号。突变的截短蛋白无法被蛋白酶体加工，导致蛋白活化和核转位减少。

.0002 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，ARG853TER

Chen 等人在一名患有常见变异型免疫缺陷 10（CVID10; 615577） 的北欧血统患者中（2013） 鉴定了 NFKB2 基因中的杂合 c.2557C-T 转变，导致 arg853 到 ter（R853X） 的取代。该患者是从 33 名 CVID 患者中筛选出来的，他们接受了 NFKB2 基因变异检测。在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 50 个对照外显子组中未发现该突变。未受影响的母亲没有携带该突变；无法获得父亲的 DNA。该突变导致蛋白质 C 末端截断，去除了 p100 至 p52 激活所需的保守磷酸化位点。携带突变的细胞系缺乏在对照细胞中观察到的磷酸化信号。突变的截短蛋白无法被蛋白酶体加工，导致蛋白活化和核转位减少。

Brue 等人在一名患有 CVID10 的男孩中（2014） 在 C 端 NIK（MAP3K14; 604655） 响应域内的 NFKB2 基因中发现了一个从头杂合的 R853X 突变。患者还出现脱发和促肾上腺皮质激素水平低的情况；脑部核磁共振显示垂体前叶发育不全。没有对该变体进行功能研究。

.0003 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，8-BP DEL，NT2593

在 2 名同胞中，父母无血缘关系的希族塞人所生，患有常见变异型免疫缺陷 10（CVID10；615577），Liu 等人（2014） 在 NFKB2 基因中发现了一个杂合的 8-bp 缺失（c.2593_2600del），导致移码和提前终止（Asp865ValfsTer17）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的母亲或未受影响的同胞中不存在；无法获得可能受影响的已故父亲的 DNA。该变体不存在于 dbSNP（版本 135）数据库中。来自一名患者的细胞的免疫印迹显示该蛋白质与野生型一样是截短形式的。突变等位基因表达的蛋白质无法在调节残基 866 处磷酸化，从而破坏了 NFKB 信号通路的正确加工和激活。实验室研究表明 B 细胞分化存在缺陷。

.0004 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，ASP865GLY

Lee 等人在一位患有常见变异型免疫缺陷 10（CVID10; 615577） 的母亲和她的 2 个儿子中进行了研究（2014） 鉴定了 NFKB2 基因中的杂合 c.2594A-G 转变，导致 NFKB 诱导激酶结构域中高度保守的残基处发生 asp865 至甘氨酸（D865G） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中不存在。D865G 紧邻关键的 S866 磷酸化位点。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致 NFKB2 p100 几乎无法响应 MAP3K14（604655） 进行适当的磷酸化和加工。患者细胞在 p100 加工中表现出类似的缺陷，并且 p65 的核易位减少（RELA；164014）。研究结果表明，突变体 p100 以显性失活方式发挥作用，损害经典信号传导，同时还通过单倍体不足损害非经典信号传导。这些患者患有低丙种球蛋白血症、B 细胞水平极低、反复感染和脱发。

Quentien 等人最初报道了患有 CVID10 和 ACTH 缺乏症的女性（B 族）（2012），布鲁等人（2014） 在 C 端 NIK（MAP3K14; 604655） 响应域的 NFKB2 基因中发现了一个从头杂合的 D865G 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有对该变体进行功能研究。

.0005 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，ALA867VAL

Quentien 等人最初报道了患有常见变异型免疫缺陷 10（CVID10; 615577） 的母子（A 族）（2012），布鲁等人（2014） 鉴定了 NFKB2 基因中的杂合 c.2600C-T 转换，导致 C 端 NIK（MAP3K14; 604655） 响应结构域中的 ala867-to-val（A867V） 替换。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。一位未受影响的母亲的父母中不存在该突变；无法获得另一方父母的 DNA。这位母亲还有另一个携带该突变的儿子。他患有中度低丙种球蛋白血症，但没有免疫缺陷的临床症状。母亲也患有促肾上腺皮质激素缺乏症。没有对该变体进行功能研究。

.0006 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，8-BP DEL，NT2556

Quentien 等人最初报道了 2 名同胞（C 家族）患有常见变异型免疫缺陷-10（CVID10；615577）（2012），布鲁等人（2014） 发现了一个 8 bp 缺失（c.2556_2563del），导致 C 端 NIK（MAP3K14; 604655） 响应域内发生移码和过早终止（Arg853AlafsTer29）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母均未携带该突变，表明从头事件或种系嵌合。一名患者患有免疫缺陷、ACTH 缺乏、生长激素缺乏和中枢性甲状腺功能减退症，而另一名患者仅有免疫缺陷。第三名已故同胞患有免疫缺陷和促肾上腺皮质激素缺乏症。没有对该变体进行功能研究。

.0007 免疫缺陷，普通变量，10
NFKB2，GLN871TER

Aird 等人在一名患有常见变异型免疫缺陷 10（CVID10; 615577） 的 13 岁女孩中（2019） 在 NFKB2 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2611C​​-T 转换（c.2611C​​-T，NM_001077494），导致蛋白质 C 末端部分发生 gln871 到 ter（Q871X） 的取代。该突变通过三重全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。亲本中均未发现该突变，ExAC、gnomAD 或 1000 基因组计划数据库或包含约 9,000 个个体样本的内部数据库中也不存在该变异。预计该突变会逃避无义介导的衰变，并产生截短的蛋白质，该蛋白质可能会干扰 p100 加工成 p52，从而导致细胞核中 p52 的减少。对患者 T 细胞的功能研究表明，CD4+ 和 CD8+ T 细胞区室中的中央记忆和效应记忆 T 细胞减少。患者自然杀伤（NK） 细胞的功能测试显示，尽管 NK 细胞数量正常，但 NK 细胞毒性降低。与对照组相比，刺激后细胞产生的 GM-CSF 和 TNF-α 也更少。