齿状核红核苍白球路易体萎缩症

齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其蛋白临床表现包括肌阵挛，癫痫发作，共济失调，胆囊炎和痴呆的各种组合。临床表现与致病性CAG重复序列的大小有关，因此，受影响的家庭成员可以表现出非常不同的疾病模式（Vinton等，2005）。

齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）是由12p13号染色体上ATN1基因（607462）中的杂合扩展三核苷酸重复序列引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Naito和Oyanagi（1982年）在5个家庭中报告了一种肌阵挛性癫痫，痴呆，共济失调和胆脂症综合症。尸检时，主要的神经病理学改变包括齿龈和胰管系统的联合变性。遗传是常染色体显性遗传。发病通常在二十多，死亡在四十多岁。虽然这种情况也许是史密斯等人首先描述的（1958年）和西方国家报道的几起零星病例，这种疾病似乎非常罕见，除了在日本已经描述了其他遗传病例的病例（Iizuka等，1984；Iwabuchi等，1985；Takahashi等。 ，1988年）。平山等（1981） 分类了DRPLA的3种临床形式：共济失调-胆囊收缩型，假性-亨廷顿型和肌阵挛性癫痫型。

Tomoda等（1991）描述了一个日本家庭，有3个世代，有12个受影响的个体。他们强调，儿童期发病的患者通常患有进行性肌阵挛性癫痫（PME）综合征（254800）。

华纳等（1994年）描述了英国的1个家庭，其中3个受影响的同胞证明了DRPLA重复扩增。在研究英国威塞克斯的亨廷顿病（HD; 143100）的过程中，Connarty等人（1996年）发现了DRPLA的第二个家庭。父亲和女儿受到影响。

在一个单一的日本家庭中，斋藤等人（1998年）观察到5种不同的DRPLA临床类型。两个同胞及其父un表现出少年型，同父异母的父亲成年型，另一个父伯表现成年型。基因分析证实了对先证者及其同胞的诊断。通过跟踪临床过程和脑电图变化，他们发现，青少年DRPLA患者的癫痫发作类型和脑电图随病程进展而改变。尽管同胞在淋巴细胞中检测到相似的DNA扩增，但它们仍表现出不同的临床严重程度（请参见基因型/表型的相关性）。

Shimojo等（2001年）报道了2例无关的婴儿DRPLA患者。两名患者均正常发育直至大约6个月大，此时出现运动体征，例如难以控制头部，舞蹈性脑膜炎，运动亢进，不自主运动和癫痫发作。两名患者的MRI均显示脑萎缩和髓鞘延迟。CAG重复序列大小分别为93和90，表示极端的重复序列扩展。虽然父母拒绝DNA分析，但Shimojo等人（2001）建议早期发作和严重的临床过程与长重复。

山楂综合症

农夫等（1989）描述了一个家庭，其祖先出生于北卡罗来纳州的霍河，该家庭包含5代成员，患有常染色体显性遗传神经系统疾病。其特点是在15至30岁的共济失调，癫痫发作，舞蹈样运动，进行性痴呆和15至25岁的疾病死亡后发展。2个已故家庭成员的神经病理学发现显示出非常相似的发现，包括齿状核的明显神经元丢失，苍白球微钙化，灰质核的神经轴突营养不良以及中心半卵脱髓鞘。临床和病理结果密切相关：共济失调和舞蹈症与齿状核严重神经元丢失及苍白球钙化有关。

伯克（Burke）等人（1994年）指出，霍夫河综合征与DRPLA之间的表型差异包括HRS中不存在肌阵挛性癫痫发作以及皮质下白质广泛脱髓鞘，基底神经节钙化和神经轴突营养不良（在DRPLA中未见）。

▼ 遗传
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Naito和Oyanagi（1982），Tomoda等人（1982）报道了DRPLA在家庭中的遗传方式（1991），并且其他与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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近藤等（1990）证明了这种疾病的突变基因不是亨廷顿舞蹈病基因座的等位基因（143100），即使有足够多的表型重叠导致诊断混乱。他们发现在4个家庭中DRPLA和D4S10的lod得分均为阴性，这与HD密切相关。

长富等（1994）引用了在DRPLA家族中使用多态性标记的连锁分析，该连锁分析将负责的基因位点定位在12p染色体上。DRPLA基因座与CD4（186940）分离，在theta = 0.00时最大lod = 3.61，在VWF（613160）时也分离，最大lod = 3.32时theta = 0.06。CD4和VWF都位于12pter-p12染色体上。为了定义DRPLA基因的精确位置，Kuwano等人（1996）研究了4位患者的基因型，每位患者有不同的12p缺失。DRPLA的基因分配给12p13.1-p12.3。

伯克（Burke）等人（1994年）发现HRS基因座与12p的DRPLA区域紧密相连。

取消等（1994年）研究了一个大型法国血统，其中11个受影响个体的疾病被认为与DRPLA一致。但是，发现在14号染色体（q24.3-qter）区域存在连锁的暗示，该区域已定位了脊髓小脑共济失调3（SCA3）/马查多-约瑟夫病（607047）的基因。

▼ 分子遗传学
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DRPLA是与三核苷酸重复的扩增有关的疾病的几种实例之一。Koide等（1994）搜索了李等人鉴定的基因目录（1993）包含在人脑中表达的三核苷酸重复序列。检查了这些已知的cDNA之一，称为B37（ATN1），它定位于12号染色体，发现其在22名患有DRPLA的个体中显示出CAG重复扩增（607462.0001）。脆性X综合征（300624），强直性营养不良（参见160900），肯尼迪病（313200），亨廷顿病，脊髓小脑共济失调1（SCA1; 164400）和脆性XE智力低下（参见309548））是先前发现的由于扩大的三核苷酸重复序列引起的疾病。

伯克（Burke）等人（1994年，1994年）表明，尽管它们有着独特的文化渊源和临床和病理学差异，但Haw River综合征和DRPLA是由ATN1基因（607462.0001）中相同的扩展CAG重复引起的。

▼ 基因型/表型的相关性
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伯克（Burke）等人（1994）提出DRPLA种族频率的差异可能是由于重复大小的差异。在欧洲人中，中等大小重复等位基因的频率非常低，在非洲裔美国人中则较高，而在日本人中则相对较高（5-10％）。这与南非黑人几乎没有强直性肌营养不良（DM; 160900）的情况相当，后者的长CTG重复频率远低于白人和日本人群（Goldman等，1994）。参见Burke等人提供的3个群体中CAG三核苷酸重复频率的分布图（1994年），包括日本同事。

遗传预期

Koide等（1994）发现（CAG）n重复扩增的大小与发病年龄之间有良好的相关性。发病较早的患者倾向于具有进行性肌阵挛性癫痫和较大扩张的表型。他们提出，CRP重复序列的可变不稳定扩增可以解释DRPLA的多种临床表现。尽管仅分析了5例父系遗传和2例母系遗传，但在所有情况下重复单元的长度均发生了变化：父系遗传的重复长度平均变化增加了4.2次重复，而母系遗传的平均长度增加了4.2次。减少1.0重复。

长富等（1994）发现正常人的重复大小从7到23不等。在患者中，一个等位基因扩展到49至75个重复之间，有时甚至更多。扩张通常与父亲遗传有关。像Koide等人（1994），他们发现重复的大小与症状发作的年龄和疾病的严重程度密切相关。Komure等（1995年）分析了来自12个日本DRPLA家谱的71个个体的CAG三核苷酸重复序列，其中包括38个受影响的个体。正常等位基因从7到23个重复不等，而受影响的个体有53到88个重复。像Koide等人（1994年）和Nagafuchi等人（1994），他们发现CAG重复长度与发病年龄之间存在显着的负相关。在80％的父亲遗传中，重复次数增加了5个以上，而所有母亲遗传的重复次数都减少了或少于5个。

青木等（1994）证明，随着母亲和父亲的发生，CAG重复序列会增加。他们调查了两个家庭，这些家庭的后代在儿童时期就表现出进行性肌阵挛性癫痫发作。在一个家庭中，第一代患者表现为轻度小脑共济失调，发病年龄为52至60岁。第二代患者，母亲，在三十年代初开始出现严重的共济失调。第三代后代从8岁开始表现出智力低下，抽搐和肌阵挛（1994）研究了4个家庭，并展示了预期。老年患者患有小脑性共济失调伴或不伴痴呆，而年轻患者表现为进行性肌阵挛性癫痫综合症，包括智力低下，痴呆和小脑性共济失调以及癫痫和肌阵挛。父亲遗传的预期显着高于母亲遗传。

佐藤等（1995年）报道了一名在17岁DRPLA发病较早的男性中度（57重复）三联重复的纯合性。尽管他的父母在73和71岁重复了57次CAG重复试验，但他的父母是近亲，在神经学上是正常的。杂合状态。先证者的同胞中有四个在12岁时死于表型进行性肌阵挛性癫痫。这些发现支持以下假设：与马查多-约瑟夫病一样，DRPLA的临床特征受三联体重复序列扩增剂量的影响，这与亨廷顿病不同，在亨廷顿病中，纯合子的状态在临床上似乎与杂合子没有区别州。

Norremolle等（1995年）描述了一个丹麦家庭，其中至少3代受影响的人被认为患有亨廷顿病。因为亨廷顿基因的分析显示出正常的等位基因，并且由于某些患者患有癫痫发作，所以他们分析了B37基因并发现显着延长的CAG重复序列，这在DRPLA病例中已有报道。Norremolle等（1995年）报道说，重复长度几乎相同的受影响人表现出非常不同的症状。父亲遗传中的扩张和收缩都被观察到。

池内等（1996）分析了24种DRPLA谱系的411种遗传和7种马查多-约瑟夫病（MJD; 109150）中 80种遗传的分离模式）的血统书，并通过分子检测证实了诊断。在雄性减数分裂中发现了有利于突变等位基因传递的显着畸变，其中突变等位基因在DRPLA中遗传到所有后代的62％（P小于0.01），在MJD中遗传到73％（P小于0.01）。结果被认为与两种疾病中的减数分裂驱动一致。作者评论说，由于在男性减数分裂中比在女性减数分裂中观察到了更显着的CAG三核苷酸重复序列长度减数分裂不稳定性，并且由于仅在男性减数分裂中观察到了减数分裂驱动，所以这些结果提出了共同分子机制是减数分裂基础的可能性驱动和男性减数分裂的减数分裂不稳定。

在对一个广泛受影响的田纳西州家庭的研究的基础上，Potter（1996）强调了该疾病的家族内变异性和发病年龄与（CAG）n重复数之间缺乏紧密的联系。该研究是对白细胞衍生的DNA进行的。DRPLA中已经报道了组织特异性不稳定性（体细胞镶嵌）。

aki山等（1999年）确定了来自两名DRPLA男性的427个单精子的CAG重复大小。DRPLA患者精子中CAG重复大小变化的平均方差（288.0）大于Machado-Joseph病（38.5），亨廷顿病（69.0）和脊柱和延髓肌萎缩（16.3; 313200），这与临床观察结果一致，即在CAG重复疾病中，对DRPLA父本遗传的遗传预期最为突出。2名患者的方差不同（51.0 vs 524.9，P大于0.0001）。正常与扩大的等位基因精子的分离比为1：1。

Vinton等（2005年）报道了马其顿人起源的3代高加索家庭，患有DRPLA，在3代中分别表现为非常轻度的老年发作，严重的年轻成人发作和严重的儿童发作。3例患者分别证实Atrophin-1扩增大小分别为52、57和66次重复。Vinton等（2005）指出，祖父母的三核苷酸扩展52重复的大小是迄今为止报道的最小的明显致病性突变。

▼ 发病机理
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Ueno等人研究了6名无关的DRPLA患者在大脑和其他组织中的CAG扩展（1995年）表明，除小脑外，大脑各个区域的CAG扩张的大小通常比其他外围组织大几倍。与其他组织相比，脑样本显示出更大的扩张变化，但CAG扩张的大小和CAG重复变异的程度均未与神经病理学受累的详细发现相提并论。他们得出结论，CAG重复的体细胞不稳定性会导致组织变异，但是其他区域或特定于细胞类型的因素必须解释DRPLA中细胞损伤的选择性。

伯克（Burke）等人（1996）证明，未受影响个体具有正常大小的聚谷氨酰胺束的合成的聚谷氨酰胺肽，DRPLA蛋白和亨廷顿蛋白（613004）与甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPD; 138400）结合。作者推测，以扩大的CAG重复序列为特征的疾病可能共享涉及GAPD作为功能成分的常见代谢发病机制。Roses（1996）和Barinaga（1996）回顾了这些发现。

林等（1998年）使用抗泛素抗体检查了7例DRPLA患者的大脑和脊髓。他们在各个大脑区域的神经元和神经胶质细胞中发现了小的圆形免疫反应性核内包裹体。电子显微镜显示这种夹杂物由颗粒状和丝状结构组成。这些发现强烈表明，在DRPLA中，神经元和神经胶质内含物的发生与引起CAG重复的扩大直接相关，神经元受到的影响比以前公认的要广得多，神经胶质细胞也参与了疾病过程。

Sisodia（1998）综述了谷氨酰胺重复性疾病中核内含物的重要性。有关DRPLA的全面综述，包括日本文献，请参见Kanazawa（1998）。

山田等（2002年）指出，一些DRPLA患者患有白质病灶，其神经病理学特征为弥漫性髓鞘苍白。病变的数量与年龄的增长有关，在青少年中程度较轻，在成年人中则更为严重。Yamada等人在对12个患病患者的大脑和具有扩大的（CAG）n重复序列的转基因小鼠的大脑进行免疫组织化学研究中（2002年）发现在某些胶质细胞核中，polyQ的免疫反应性随（CAG）n重复序列的扩展而增加。作者得出结论，少突胶质细胞是DRPLA中polyQ发病机制的靶标，并可能导致白质变性。

▼ 人口遗传学
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由于DRPLA几乎仅在日语中出现，因此Koide等人（1994）提出可能存在创始人效应。在对日本患者的全国性调查中，平山等人（1994年）估计所有形式的小脑脊髓小梁变性的患病率为4.53 / 10万，其中估计有2.5％患有DRPLA。渡边等（1998年）使用分子诊断方法扩增了致病基因的CAG三核苷酸重复序列，调查了来自日本本州中部岛的101个有小脑共济失调的亲戚。DRPLA的患病率排名第二，占病例的19.8％。

DRPLA被认为在欧洲很罕见。Dubourg等（1995年）在一项来自94个家庭的117名法国小脑性共济失调患者的调查中未能找到一个病例，这表明DRPLA在法国人群中很少见。

Takano等人在202个日本人和177个白种人中常染色体显性SCA家族中（1998年）发现，与白种人（0％）相比，日本人群（20％）的DRPLA患病率明显更高。与白种人对照组相比，这对应于日本对照组中较大的正常ATN1 CAG等位基因（大于17个重复）的频率。这些发现表明，大的正常等位基因有助于产生导致优势SCA的扩展等位基因。

清水等（2004年）估计，日本长野县的常染色体显性小脑共济失调（ADCA）患病率至少为每10万人中有22例。86个家庭中有31个家庭（36％）的SCA致病性重复扩展呈阳性：SCA6（183086）是最常见的形式（19％），其次是DRPLA（10％），SCA3（109150）（3％） ，SCA1（2％）和SCA2（183090）（1％）。作者指出，与日本其他地区相比，SCA3的患病率较低，并且长野县未确定基因的SCA家族的数量远高于其他地区。长野县是日本主要岛屿的中央地区，位于被日本阿尔卑斯山环绕的山区。受限制的地理条件表明，创始人的影响可能导致了遗传上不确定的ADCA家族的高频率。

▼ 历史
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DRPLA似乎最早是由Smith等人描述的（1958）。史密斯（Smith，1975）曾以dentatorubropallidoluysian萎缩命名。