白内障 9 种，多种类型； CTRCT9

白内障9，多种类型，有或没有小角膜
白内障，常染色体显性
白内障，常染色体隐性先天性1；CATC1

多种类型的白内障（CTRCT9）是由染色体 21q22 上编码 α-A-晶状体蛋白的 CRYAA 基因（123580）的杂合或纯合突变引起的。

▼ 说明

已发现 CRYAA 基因突变可引起多种类型的白内障，包括核性白内障、小带中央核性白内障、层状白内障、板层性白内障、前极性白内障、后极性白内障、皮质性白内障、胚胎性白内障、前囊下性白内障、扇形性白内障和全性白内障。与小角膜相关的白内障，有时称为白内障-小角膜综合征，也是由 CRYAA 基因突变引起的。常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传模式均有报道。符号 CATC1 以前用于表示由 CRYAA 基因突变引起的常染色体隐性白内障。

▼ 临床特征

利特等人（1998）研究了一个患有常染色体显性先天性白内障的 4 代家庭，这种白内障被描述为先天性小带中央核混浊。在 13 名受影响的家庭成员中，有 5 名白内障还与小眼球和小角膜有关。三十多岁时，患者也出现了皮质白内障和后囊下白内障。手术时间从婴儿期到童年晚期各不相同。老年人手术后的视力高达 20/40，但一些患者每只眼睛的视力都很差，并伴有眼球震颤。该家族常见的其他后遗症包括弱视、斜视和青光眼。

普拉斯等人（2000）报告了来自近亲犹太波斯家庭的 3 名同胞患有常染色体隐性先天性白内障。这些患者在出生后的头 3 个月内接受了白内障摘除术，但目前尚无晶状体病理结果的详细信息。

麦凯等人（2003）描述了一个 4 代白人家族，该家族分离出一种常染色体显性遗传形式的“核性”白内障，该白内障在出生时或婴儿期出现，并局限于晶状体的中心区或胎儿核。单倍型分析表明，该疾病基因位于CRYAA基因侧翼两个标记之间的物理间隔内。

沙菲等人（2006）检查了 4 个智利家庭的受影响成员，孤立出常染色体显性白内障，发现在形态、晶状体内的位置、颜色和密度方面存在显着的家庭内差异。在“ADC51”家族中，受影响的成员在晶状体内的不同位置和不同密度患有白内障；作者记录了眼间密度、位置和进展的不对称性。白内障包括核混浊、后囊下白内障及其组合，其中 1 人患有致密的白色白内障。“ADC52”家族的两姐妹表现出白内障形态和位置的差异。在“ADC53”家族中，受影响成员之间的白内障位置、相似和不同混浊的密度、形态和颜色存在差异，但每只眼睛的形态和密度相同。白内障包括不同密度的胚胎性白内障、粉状皮质混浊、后星形囊下白内障，皮质或胚胎区域有粉状混浊，以及致密胚胎性白内障。有些人描述了进展，尽管作者没有记录这一点。“ADC54”家族的成员在白内障的形态和密度方面表现出显着的变异性；1 人的眼间混浊颜色存在差异。沙菲等人（2006）得出的结论是，白内障形态和晶状体内位置的显着家族内变异在常染色体显性白内障中很常见。

瓦尼塔等人（2006）检查了一个印度裔 4 代大家庭的 10 名受影响成员和 9 名未受影响成员，孤立了常染色体显性先天性白内障和小角膜。双侧扇形白内障在出生时可见，由圆形、椭圆形或三角形混浊组成，边缘不规则，宽约3毫米，顶部为三角形混浊，底部朝向周边。在一名 6 岁患者中，其中 1 个三角形混浊的底部与胎核边缘重合，而另外 4 个三角形混浊超出了胎核边缘。所有受影响的个体都患有微角膜，即角膜直径小于 10 毫米。该家族没有发现其他眼部异常；特别是，在任何受影响的个体中都没有观察到后囊膜、极部或皮质混浊。

桑蒂亚等人（2006）描述了一位 24 岁的印度女性，她从 17 岁起视力就开始下降，裂隙灯检查发现她完全混浊，视力严重丧失。没有其他相关的前段或后段眼部异常。她的母亲在35岁时接受了白内障手术。她 16 岁的哥哥否认有任何视力问题，但裂隙灯检查显示周边有环状混浊；他后来报告说远视力有困难。

贝比等人（2007）报道了一个 4 代法国家庭的 12 名成员患有常染色体显性白内障和虹膜缺损。所有受影响的个体都患有双侧早发性白内障，要么在出生时出现，要么在生命的最初几年中出现，由局限于胚胎和胎儿晶状体核的单个3毫米致密轴向混浊组成，并与双侧虹膜缺损相关。所有患者。两名受影响的人也患有先天性小眼症。未观察到畸形特征、智力低下或发育畸形。

汗等人（2007）研究了沙特阿拉伯的一个近亲家庭，其中 2 个姐妹和 1 个兄弟患有先天性全白色白内障和小角膜，2 岁时角膜水平直径约为 8 毫米。3 名受影响的同胞中有两人在白内障手术后几年内出现了双侧无晶状体青光眼。他们的父母和 7 名兄弟姐妹没有症状，但据报道，他们的一个表兄弟也有类似的表型。3 名受影响的同胞均无任何其他重要病史，核心家庭的所有其他成员视力正常，无眼部或全身疾病。

劳里等人（2013）描述了南澳大利亚的一个第三代家庭患有不同严重程度的层状白内障。先证者在 2 岁时被诊断患有中度胎儿核层状白内障，无缝线受累。他的兄弟在 4.5 岁时被诊断出患有更严重的表型，被描述为致密白核性白内障。他们无症状的母亲、舅舅和外祖父都表现出轻微的层状混浊，由单个层状壳中的细小白点组成；叔叔也有一个皮质骑手。这些混浊并不影响视力，只有在儿童诊断后进行检查时才发现。先证者的2个妹妹没有白内障迹象。

▼ 测绘

在一个 4 代家族中，常染色体显性先天性白内障被描述为先天性小带中央核混浊，Litt 等人（1998）发现了这种疾病（他们将其称为 ADCC-2）与染色体 21q22.3 的连锁。

Vanita 等人在一个印度裔 4 代家族中分离出常染色体显性扇形白内障和小角膜（2006）进行了全基因组连锁分析，并获得了标记 D21S1260 的 2 点 Lod 分数为 2.833，D21S1259 的 2 点 Lod 分数为 1.906（两者的 θ = 0）。进一步分析得出标记 D21S1411 的最大对数值为 3.657，多点分析也支持 21 号染色体此区域的连锁，D21S1411 的最大对数值为 3.546。单倍型分析揭示了重组事件，将关键区域缩小到染色体 21q22.3 上至少 23.5 cM 长的区间。

Khan 等人在一个患有先天性全白内障和小角膜的沙特阿拉伯近亲家庭中（2007）在染色体 21q22.3（包含候选基因 CRYAA 的区域）获得了 2.5 的 lod 分数。

▼ 分子遗传学

在一个受影响的家庭成员中，将常染色体显性先天性白内障对应到染色体 21q22.3，Litt 等人（1998）对 CRYAA 基因的编码区进行了测序，并鉴定了与该疾病分离的杂合错义突变（R116C; 123580.0001）。

普拉斯等人（2000）在来自患有常染色体隐性先天性白内障的犹太波斯近交家庭的 3 名同胞中鉴定出 CRYAA 基因（W9X; 123580.0002）中无义突变的纯合性。

Mackay 等人在一个 4 代白人家族中分离出一种常染色体显性遗传形式的“核性”白内障，该白内障在出生时或婴儿期出现，并局限于晶状体的中心区或胎儿核（2003）通过单倍型分析发现，疾病位点位于CRYAA基因侧翼的两个标记之间的物理间隔内。序列分析发现受影响个体的 CRYAA 基因存在错义突变（R49C；123580.0003）。

Vanita 等人在一个印度血统的 4 代家族中分离了常染色体显性扇形白内障和微角膜，对应到染色体 21q22.3（2006）鉴定了 CRYAA R116C 错义突变（123580.0001）的杂合性，该突变先前在一个患有小带型先天性白内障的北美家庭中发现（Litt et al., 1998）。瓦尼塔等人（2006）指出，尽管有相同的突变，但这两个家族的眼部表型却截然不同，早期的家族表现出小眼症、弱视、斜视和青光眼，以及在 20 世纪 40 年代出现皮质白内障和后囊下白内障。生活。

Santhiya 等人在患有进行性早老性白内障的姐妹和兄弟及其母亲中（2006）分析了功能候选基因并鉴定了 CRYAA 基因中错义突变的杂合性（G98R; 123580.0005）。在他们未受影响的父亲或姐妹、30 个来自印度的随机 DNA 样本或 96 名健康的德国对照者中均未发现这种突变。

Beby 等人在患有常染色体显性白内障和虹膜缺损的 4 代法国家庭中，有 12 名受影响的成员和 4 名未受影响的成员（2007）分析了 15 个已知白内障基因座的微卫星，发现 21 号染色体上的 CRYAA 基因座存在暗示性连锁，以及与该疾病分离的特定单倍型。CRYAA 基因的序列分析显示，所有受影响的家庭成员都是 R116C 突变杂合子；在未受影响的个体中没有发现这种突变。两名受影响的人也患有先天性小眼症；作者指出，Cryaa -/- 小鼠已被发现患有小眼症和白内障（Brady 等，1997）。

Khan 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名患有先天性全白色白内障和对应到 21q22.3 的小角膜的同胞中（2007）对候选基因 CRYAA 进行了测序，并鉴定了错义突变的纯合性（R54C; 123580.0006）。他们的无症状父母和 1 名同胞被发现为突变杂合子；在裂隙灯检查中，所有 3 名杂合子均具有类似的可辨别但临床上不显着的双侧点状晶状体混浊，而其他无症状的家庭成员中则不存在这种混浊。

Hansen 等人在 10 个丹麦家庭中分离出常染色体显性发育性白内障和小角膜（2007）分析了9个候选基因，鉴定出5个具有杂合突变的家族，其中3个位于CRYAA基因（123580.0007-123580.0009），1个位于GJA8基因（600897.0008），1个位于CRYGD基因（123690.0008）。角膜直径在 8 至 10 毫米之间变化。眼球震颤在一些家庭中存在，而在其他家庭中则不存在，这主要取决于生命最初几个月内视力障碍的程度。白内障表型各不相同，但通常累及细胞核，具有不同程度的皮质层状成分和前后极混浊；大多数白内障都有清晰的周边区。在一些患者中，注意到在生命的最初几年白内障进展。

里克特等人。Shafie 等人（2008）研究了智利一个大的 4 代家庭的 14 名受影响成员和 14 名未受影响成员，此前 Shafie 等人曾报道过（2006）称为“家族 ADC54”，孤立常染色体显性白内障、小角膜和/或角膜混浊。里克特等人（2008）在 D21S171 处发现与 21 号染色体的连锁，最大 Lod 得分为 4.89，并在受影响的家族成员中鉴定出 CRYAA 基因（R116H; 123580.0004）中的杂合错义突变。受影响个体内部和个体之间白内障的密度、形态和颜色存在显着的不对称性；不同的形态包括前极、皮质、胚胎、扇形和前囊下白内障。里克特等人（2008）指出，除虹膜缺损外，之前报道的所有 6 个 CRYAA 基因突变家族的临床特征均在该智利家族中发现。

Laurie 等人在 4 个不相关的南澳大利亚家庭中分离出常染色体显性白内障（2013）分析了 10 个已知的先天性白内障相关晶状体蛋白基因，并在来自其中 1 个家族的所有受影响个体中发现了 CRYAA 基因（R21Q; 123580.0010）的杂合错义突变。