非典型趋化因子受体 1; ACKR1

趋化因子达菲抗原受体；DARC
DUFFY 趋化因子受体
FY 糖
蛋白 D；GPD

HGNC 批准的基因符号：ACKR1

细胞遗传学位置：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:159,204,875-159,206,500（来自 NCBI）

▼ 说明

ACKR1（或 DARC）是一种酸性糖蛋白，跨越 7 次跨膜结构域，具有细胞外 N 末端和细胞内 C 末端。它在红细胞、毛细血管和毛细血管后微静脉的内皮细胞、肾集合管和肺泡的上皮细胞以及小脑的浦肯野细胞上表达。DARC 是一种混杂的趋化因子受体，可结合 CXC（例如 IL8；146930）和 CC（例如 CCL5；187011）类趋化因子，表明它在炎症反应中发挥作用。此外，DARC 还充当人类疟疾寄生虫间日疟原虫和猴疟疾寄生虫诺氏疟原虫的红细胞受体，后者偶尔会感染人类（参见 611162）。DARC 的变异构成了 Duffy 血型系统（110700） 的基础（Pogo 和 Chaudhuri（2000）、Langhi 和 Bordin（2006） 以及 Meny（2010） 的评论）。

▼ 克隆与表达

哈德利等人（1984） 发现携带 Duffy 抗原的红细胞成分是一种 35 至 43 kD 的蛋白质。一些不寻常的物理特性将其与之前描述的红细胞膜蛋白区分开来。

达菲抗原似乎是由不同亚基组成的多聚体红细胞膜蛋白。35 至 45 kD 的糖蛋白（称为 GPD）是蛋白质复合物的主要亚基，具有由抗 Fy（a）、抗 Fy（b） 和抗 Fy6 抗体定义的抗原决定簇。乔杜里等人（1993） 使用编码 GPD 蛋白内部肽序列的 PCR 扩增 DNA 片段，从人骨髓 cDNA 文库中分离出编码达菲血型主要亚基的 cDNA 克隆。1,267 bp cDNA 克隆的 ORF 表明 GPD 蛋白由 338 个氨基酸组成，预测分子量为 35,733，与去糖基化的 GPD 蛋白相同。在 Southern blot 分析中，Chaudhuri 等人（1993） 使用 GPD cDNA 探针来鉴定达菲阳性和阴性个体中的单个基因。因此，达菲阴性个体具有 GPD 基因，但在骨髓中不表达。相同或相似的基因在达菲阳性个体的成年肾脏、成年脾脏和胎儿肝脏中活跃。乔杜里等人（1993） 发现与人和兔白细胞介素 8 受体具有显着的蛋白质序列同源性（参见 IL8RA；146929）。

达菲糖蛋白在除肝脏外的全身毛细血管后微静脉中表达。红细胞和毛细血管后微静脉内皮是表达 Duffy 转录本的主要组织。Fy（ab-）个体在骨髓中不产生Duffy mRNA，这与他们的红细胞上不存在Duffy糖蛋白相一致。然而，在达菲阴性个体的骨髓以外的器官中，表达与达菲阳性个体相同大小但数量较少的mRNA。乔杜里等人（1995） 在 Fy（ab-） 个体的内皮细胞上证明了 Duffy 糖蛋白。

通过成红细胞和肺 RNA 的 5-prime 和 3-prime RACE，Iwamoto 等人（1996） 克隆了包含新的第一个外显子的 DARC 剪接变体。这个新的外显子编码 7 个氨基酸，包括起始甲硫氨酸，并与 Chaudhuri 等人报道的 cDNA 的核苷酸 203 框内加香料（1993）。Chaudhuri 等人报道的核苷酸 203 下游的序列（1993）和岩本等人（1996） 是相同的。因此，Iwamoto 等人报道的变体（1996） 编码具有 7 个新 N 端氨基酸的 336 个氨基酸蛋白，而不是 Chaudhuri 等人报道的 338 个氨基酸蛋白的 9 个 N 端氨基酸（1993）。Northern 印迹分析和 RT-PCR，随后进行 Southern 印迹分析，揭示了 Iwamoto 等人鉴定的剪接 DARC 转录本（1996） 与 Chaudhuri 等人报道的未剪接转录本相比，显示出约 50 至 200 倍的优势（1993）在每个器官和红系细胞系中进行了研究。

Pogo 和 Chaudhuri（2000） 在他们的评论中指出，在 Iwamoto 等人发现后，DARC 的核苷酸和氨基酸序列必须重新编号（1996）认为剪接的mRNA是DARC基因的主要产物。他们提议将主要剪接 mRNA 的翻译起始密码子的第一个核苷酸编号为核苷酸 1。这种编号约定避免了由于转录起始位点不同而导致 5 素 UTR 长度不同而造成的不一致。

通过胰腺 cDNA 文库的 PCR，Lee 等人（2003）获得了编码Duffy Fy（b）表位的cDNA。预测的 336 个氨基酸的 7 跨膜结构域受体缺乏 G 蛋白偶联和信号转导所需的 DRY 基序。

唐等人（1998） 克隆了一个小鼠基因，预测其氨基酸序列与人 DARC 的同源性约为 63%。Northern 印迹分析表明，小鼠 DARC mRNA 在成年小鼠脾脏和骨骼肌以及胚胎 8.5 至 12 天之间的整个胚胎中高表达。

▼ 基因结构

岩本等人（1996）确定DARC基因含有2个外显子。外显子 1 中起始 ATG 密码子的上游区域缺少 TATA 或 CCAAT 框，但包含短 GC 延伸。人红白血病细胞 RNA 中的引物延伸分析和人骨髓 RNA 中的核糖核酸酶保护分析确定了起始 ATG 密码子上游 34 bp 处的主要转录起始位点。在肺和肾 RNA 中，转录从起始 ATG 密码子上游 82 bp 处开始。GATA1（305371） 结合基序位于 2 个转录起始位点之间，可能在红系细胞中发挥启动子的核心作用，但在毛细血管后微静脉内皮细胞中则不然。

唐等人（1998） 证明，与人类 DARC 基因一样，小鼠 Darc 基因也有一个 462 bp 的内含子，它中断了第七和第八个氨基酸残基密码子之间的开放解读码组。

▼ 测绘

Chaganti（1993）通过荧光原位杂交将ACKR1基因定位到染色体1q22-q23。

唐等人（1998） 将小鼠 Ackr1 基因定位于 1 号染色体。

▼ 基因功能

对间日疟疾和达菲阴性（见 110700）的抵抗力发生在黑人中。米勒等人（1976） 提出的证据表明，Duffy 决定簇作为疟原虫红细胞入侵第二阶段的受体直接参与。

霍鲁克等人（1993） 提出的证据表明达菲血型抗原是趋化因子白细胞介素 8（IL8; 146930） 和黑色素瘤生长刺激活性（MGSA 或 CXCL1; 155730） 的红细胞受体。IL8 与达菲阴性红细胞的结合最低限度。达菲血型抗原的单克隆抗体可阻断其他趋化因子中的 IL8 与达菲阳性红细胞的结合。MGSA 和 IL8 均可阻断疟原虫配体的结合以及诺氏疟原虫对人红细胞的侵袭，这表明受体阻断用于抗疟疾治疗的可能性。

萨博等人（1995） 证明达菲趋化因子结合点在小鼠和人之间是保守的。

佩珀等人（1995） 发现 Duffy 抗原-红细胞趋化因子受体也由毛细血管后微静脉和脾窦内衬的内皮细胞表达，表明该蛋白质还有其他未阐明的作用。

通过对 Eker 大鼠脾脏中自发形成的血管肉瘤进行 Northern 印迹分析，Tang 等人（1998） 发现与 Darc 和 Cxcr2（IL8RB; 146928） 探针杂交的 mRNA 表达，表明这些受体在与肿瘤形成相关的血管生成中的潜在作用。

李等人（2003） 发现，当在内皮细胞上表达时，Duffy 抗原结合许多趋化因子，包括 CXCL1 和 CXCL8（IL8）。Duffy 抗原表达促进 CXCL1 穿过内皮单层的运动，并增强 CXCL1 和 CXCL8 介导的中性粒细胞跨内皮迁移。缺乏达菲抗原的小鼠表现出 Cxcl8 驱动的中性粒细胞募集到肺部的显着减弱。李等人（2003） 得出结论，Duffy 抗原通过促进趋化因子穿过内皮的运动，在增强白细胞募集至炎症部位方面发挥作用。

Bandyopadhyay 等人使用酵母 2-杂交筛选（2006） 将 DARC 确定为 KAI1（CD82; 600623） 的相互作用伙伴。他们证明，表达 KAI1 的癌细胞通过 KAI1 和 DARC 之间的直接相互作用附着在血管内皮细胞上，通过调节 TBX2（600747） 和 CDKN1A（116899） 的表达来抑制肿瘤细胞增殖并诱导衰老。在 DARC 敲除小鼠中，Kai1 的转移抑制活性显着受损，而 Kai1 完全消除了野生型和杂合子同窝小鼠的肺转移。Bandyopadhyay 等人（2006） 得出结论，DARC 对于 KAI1 作为转移抑制因子的功能至关重要。

迈尔等人（2008） 使用系统性自限性炎症的人类内毒素血症模型来研究 DARC 对达菲阴性和阳性受试者炎症的影响。ELISA、RT-PCR 和流式细胞术分析表明 TNF（191160）、IL6（147620） 和 IL10（124092） 以及全血 GRO1（CXCL1）、MCP1（CCL2; 158105） 和 IL8 的血浆水平有类似的增加脂多糖（LPS） 输注后达菲阴性和阳性组的 mRNA。与达菲阴性个体相比，达菲阳性个体的 MCP1 峰值血浆水平约高 2 倍，输注 LPS 2 小时后达菲阳性个体的 GRO1 水平约高 2.5 倍。在达菲阳性个体中，红细胞（RBC） 结合的 MCP1、GRO1 和 IL8 增加了 20 至 50 倍。迈尔等人（2008） 得出结论，DARC 显着改变血液中的趋化因子浓度，但它在人类内毒素血症期间没有保护作用。

通过将 DARC 阳性和 DARC 阴性红细胞与 HIV-1 一起孵育并使用流式细胞术，He 等人（2008） 表明 DARC 将病毒与红细胞结合，并且在细胞洗涤后，可以介导病毒（特别是使用 CXCR4 辅助受体（162643） 的病毒株）向易感靶细胞的转移。HIV-1 与 DARC 的结合可被 DARC 配体 CCL5（187011） 和 CXCL8（IL8） 抑制，但不能被非配体 CCL3（182283） 抑制。他等人（2008） 提出 DARC 和趋化因子之间的相互作用可能会影响最终从红细胞转移到靶细胞的游离病毒与 DARC 结合病毒的数量。

评论

Hadley 和 Peiper（1997） 对达菲血型抗原的生理作用进行了回顾。他们总结了从 Duffy 被识别为红细胞上疟原虫间日疟原虫受体，到被鉴定为趋化细胞因子或趋化因子受体的知识进展。达菲血型抗原由毛细血管后微静脉的内皮细胞和小脑的浦肯野细胞表达。在这些位点中，它被缩写为 DARC（趋化因子的达菲抗原受体）。DARC 的重要性可以通过该基因在物种间的保守性得到证明。对于那些希望赋予 DARC 生理意义的人来说，一个问题是 DARC 功能和一级结构在物种之间的保守性，同时，大量非洲血统个体的红细胞上缺乏这种受体的表达，而没有任何可检测到的不良后果。Hadley 和 Peiper（1997） 指出，需要进一步的工作来了解 DARC 在内皮细胞和浦肯野细胞上维持表达的分子基础，即使在达菲阴性个体中也是如此。

Pogo 和 Chaudhuri（2000）、Langhi 和 Bordin（2006） 以及 Meny（2010） 对 DARC 和 Duffy 血型系统进行了回顾。

▼ 分子遗传学

达菲血型系统：FYA/FYB 多态性

图尔纳米尔等人（1995） 发现单一氨基酸差异，即 gly44 到 asp（G44D；613665.0001），解释了 Duffy 血型基因座处 FYA 和 FYB 等位基因之间的差异（参见 110700）。这是核苷酸 131（131G-A） 处 G 到 A 转变的结果，这也与 BanI 限制性位点多态性相关。马林森等人（1995）同样发现G44D作为FYA/FYB多态性的基础。

Pogo 和 Chaudhuri（2000） 在他们的评论中将 FYA/FYB 多态性称为 125G-A，其中 125G 定义 FYA 等位基因，125A 定义 FYB 等位基因。产生的替换是 gly42 到 asp（G42D），其中 gly42 定义 Fy（a） 抗原，asp42 定义 Fy（b） 抗原。由于 Iwamoto 等人的发现，DARC 的核苷酸和氨基酸序列被重新编号（1996） 编码 336 个氨基酸的蛋白质的剪接 mRNA 是 DARC 基因的主要产物。

达菲血型系统：Fy（ab-） 表型

乔杜里等人（1995） 发现 Duffy 糖蛋白 mRNA 存在于具有 Fy（ab-） 表型的非洲裔美国人个体的肺、脾和结肠中，但不存在于骨髓中（见 110700），支持 Duffy GP mRNA 的红系特异性下调作为该表型的基础。

基于骨髓中存在完整基因和组织特异性表达缺陷，推测达菲阴性个体的红系细胞中表达缺失可能是由于启动子/增强子缺陷所致。事实上，图尔纳米尔等人（1995） 证明达菲阴性个体在 GATA1（305371）（一种在红系细胞中活跃的转录因子）的共有结合位点上有一个点突变 -67T-C（613665.0002），他们将其称为 -46T-C。该点突变消除了报告基因检测中的红细胞启动子活性。

岩本等人（1996） 报道了与 Tournille 等人相同的 DARC 启动子突变（1995）。Iwamoto 等人的突变（1996） 称为 -365T-C，是在 3 个黑人 Fy（ab-） 个体的近端 GATA 基序中发现的。他们的研究表明，黑色型突变消除了红细胞中的 Duffy 基因表达，但在毛细血管后微静脉内皮中却没有，这与黑色 Fy（ab-） 个体中的 Northern 印迹和免疫组织化学观察相一致。

马林森等人（1995） 提出了导致 Fy（ab-） 表型的 2 种不同遗传背景的证据。大多数个体中最可能的遗传机制是 Duffy 糖蛋白 mRNA 的下调。然而，来自具有 Fy（ab-） 表型的非常罕见的白种人（AZ） 的 Duffy 基因有 14 bp 缺失（613665.0004），导致移码，引入终止密码子并产生假定的截短 118 个氨基酸蛋白质。这种突变在一个看似健康的个体中发生，引发了人们对达菲糖蛋白功能重要性的质疑，不仅在正常红细胞中，而且在所有人类细胞和组织中。白种人中唯一已知的 Fy（ab-） 表型例子是 AZ 和捷克吉普赛人。

Zimmerman 等人在巴布亚新几内亚的间日疟原虫流行地区，当地讲阿贝拉姆语的人群患 α（+） 地中海贫血的频率高达 98% 或更高（1999） 发现导致红细胞 Duffy 抗原阴性的突变 Fy（ab-） 位于 FYA 等位基因上。在该研究群体中，有 23 个杂合个体携带新等位基因，没有纯合个体携带新等位基因，等位基因频率为 23/1062，即 0.022。流式细胞术分析表明，杂合子缺失个体和纯合正常个体之间的红系特异性 Fy 抗原表达存在 2 倍差异，表明存在基因剂量效应。在进一步的比较中，Zimmerman 等人（1999） 观察到，与杂合子 FYA/FYA（null）（2/23 或 0.087） 个体相比，纯合正常人（83/508 或 0.163） 的间日疟原虫感染患病率更高，给出了比值比2.05。该群体中 FYA（null） 的出现表明间日疟原虫参与了这种红系多态性的选择。这种突变最终会损害 α（+）-地中海贫血/P。间日疟介导的针对严重恶性疟原虫疟疾的保护作用。

达菲血型系统：Fy（bwk） 表型

图尔纳米尔等人（1998） 和奥尔森等人（1998） 描述了约 3.5% 的人群中存在 Duffy 等位基因 FYB 弱（FYB-WK） 或 FYX，这是由于 DARC 第一个细胞质结构域中的 arg89 到 cys（R89C; 613665.0003） 取代，导致蛋白质水平降低、抗原表达降低以及结合趋化因子的能力降低。表型称为 Fy（bwk）、Fy（x） 或 Fy（a-b+（weak）） 或 Fy（a+b+（weak））（参见 110700）。R89C 取代是由 DARC 基因 286 号核苷酸处的 C 至 T 变化所致。

白细胞计数定量性状基因座 1

Nalls 等人在遗传关联研究中使用混合作图方法（2008） 发现已知影响达菲血型抗原表达的标记物（-67T-C; 613665.0002） 与非洲裔美国人与欧洲裔美国人相比较低的白细胞计数（611862） 特征之间存在密切关联。

通过将 Nalls 等人的样本量增加四倍（2008） Reich 等人的研究（2009） 表明，非洲裔美国人的白细胞计数较低（他们将其称为良性种族中性粒细胞减少症）主要是由于 Duffy 无效 SNP rs2814778 纯合性导致中性粒细胞计数减少所致，而不仅仅是血统所致。赖希等人（2009） 指出了 Duffy 无效变体纯合个体中较低的中性粒细胞计数在医疗决策中的临床意义，因为白细胞计数是免疫功能、感染和炎症的标志，他们提出了 rs2814778 的潜在用途基因分型。

▼ 群体遗传学

Livingstone（1984） 研究了一个看似矛盾的现象，即达菲阴性等位基因（参见 110700.0002）在没有间日疟疾的地区最为常见。大多数红细胞多态性被认为是由于疟疾选择所致，在疟疾流行人群中出现频率较高。可能的解释是，间日疟疾通过生物体的遗传适应而从西非消除，或者先前存在的高频率达菲阴性等位基因阻止了间日疟疾在西非流行。Livingstone（1984）提出，“间日疟原虫对温带气候的适应及其可能的灵长类疟疾祖先表明了后一种可能性。”

虽然控制“平衡多态性”的机制可能限制了赋予纯合致死表型的突变频率的增加，例如镰状细胞性贫血中血红蛋白 S 的突变，但其他突变已增加到固定，包括达菲血型阴性 Fy（ab-） ，在非洲人中，以及美拉尼西亚人中的α（+）-地中海贫血症。由于 GATA1 结合位点的启动子突变，达菲阴性表型在非洲人中与 Fy（b） 等位基因单倍型相关。由于 Fy（ab-） 可以阻止间日疟原虫侵入宿主红细胞并完成其复杂的生命周期，因此 Fy（ab-） 人群居住的非洲广大地区没有这种疟疾寄生虫也就不足为奇了。尽管寄生虫-受体相互作用的特异性表明病原体的选择压力驱动等位基因固定，但间日疟原虫感染明显缺乏显着死亡率反驳了这一假设。另外，争论表明，先前存在的高频率 Fy（ab-） 阻止了间日疟原虫在非洲扎根（Livingstone，1984）。与达菲无效相反，α（+）-地中海贫血预防疟疾的机制尚不清楚。流行病学调查（Allen 等，1997）表明，α（+）-地中海贫血与幼儿对单纯性疟疾的易感性增加有关。参见 141800。有人提出，α（+） 地中海贫血可能会促进所谓的“良性”间日疟原虫感染，从而在以后的生活中充当针对严重恶性疟原虫疟疾的“天然疫苗”。

劳滕伯格等人（2000）使用-46T-C FY多态性来研究FY基因区域中与其他标记的连锁不平衡。他们发现了跨度为 8 cM 的 3 个此类位点（D1S303、D1S484 和 SPTA1 基因（182860））存在强烈且一致的连锁不平衡的证据。劳滕伯格等人（2000） 还在短串联重复的 30 cM 区域和 AT3 基因（107300） 的 26.4 cM 区域观察到显着的连锁不平衡信号，通过非裔美国人群体关联分析中的混合连锁不平衡（MALD） 评估，提供了厘摩限值的定量估计为 5 至 10 cM。

达菲血型基因座提供了一个独特的机会来表征选择对序列变异模式的影响，作为与目标突变的距离的函数。Hamblin 和 Di Rienzo（2000） 重点研究了撒哈拉以南非洲人群中 FYO 突变（-67T-C） 的变异，其中 FYO 等位基因实际上是固定的，他们将经验数据与基于以下理论的预期进行了比较：一个简单的选择性扫描模型。他们发现 FYO 等位基因的 F（ST） 值是人类所有等位基因中观察到的最高，这为该位点的自然选择作用提供了有力的证据。无效等位基因的纯合性赋予对间日疟疾的完全抵抗力。为了表征该位点的定向选择特征，他们调查了 DNA 序列变异，包括以 FYO 突变位点为中心的 1.9 kb 区域以及距其 5 至 6 kb 的 1 kb 区域，17意大利人和来自 5 个撒哈拉以南非洲人口的总共 24 个人。这两个地区的变异水平在非洲人中比在意大利人中低 2 到 3 倍。因此，非洲的汇总样本显示出与隔离地点数量的中性预期存在显着偏差，而意大利样本则没有。FYO 等位基因出现在 5 个非洲人群中 3 个人群的 2 个主要单倍型上。这一发现可能是由于重组、反复突变、群体结构和/或突变积累和漂移造成的。尽管作者无法区分这些替代假设，但人们认为这两种主要单倍型很可能起源于对 FYO 突变进行选择之前。

达菲血型基因座被认为是自然选择的可能目标，因为其 3 个主要等位基因 FYB、FYA 和 FYO 具有极端的地理分化模式。汉布林等人（2002） 对来自喀麦隆（固定为 FYO）、中国汉族（固定为 FYA）、意大利人和巴基斯坦人的豪萨语样本中的 FY 地区进行了重新测序。将来自 FY 地区的数据与在来自相同种群的 10 个不相关的假定中性位点中观察到的变异模式以及中性平衡模型的理论预期进行了比较。豪萨语的 FY 地区显示了数据的 2 个孤立属性（即序列变异水平和频谱）方向选择的证据；这些观察结果与作为目标的 FYO 突变一致。意大利和中国的风年数据显示出非常不寻常的变异模式，特别是在频谱和连锁不平衡方面，但不符合任何简单选择模型的预测。这些模式可能代表了更复杂且以前未被识别的正选择特征。

▼ 进化

李等人（1997） 在 Duffy 基因的 3-prime 非翻译区发现了二核苷酸（GT） 重复序列的多态性，命名为 FyGT/C。他们输入了黑猩猩以及非洲和日本血统的人类中多态性变异的频率，以追踪 FY、FYA 和 FYB 等位基因的起源。黑猩猩序列在从 3-prime 端算起的第十一个重复处具有单个取代的 GC，类似于与 FYB 等位基因相关的 FyGT14C1 或 FyGT15C1 等位基因，但不包含在具有 FY 等位基因的非洲人中观察到的 -365T 到 C 取代，其 FyGT/C 位点有 2 个不同的等位基因：FY-GT15C1B 和 FY-GT14C1B。因此，作者假设 FYB 等位基因是人类祖先等位基因，而非洲 FY 等位基因随着非洲人与非非洲人的分化而与 FYB 分化。在由 110 个随机个体组成的日本 FYA 集群中，在预期的 Hardy-Weinberg 分布中观察到 3 个不同的多态性。

▼ 动物模型

Edderkaoui 等人通过精细绘制杂交小鼠品系 1 号染色体中的骨矿物质密度（BMD） 数量性状位点（QTL）、QTL 区域基因的表达谱和 SNP 分析，（2007） 将 Darc 鉴定为候选小鼠 1 号染色体 BMD QTL 基因。缺乏 Darc 的小鼠股骨体积 BMD 增加，骨小梁体积变小，骨内膜周长减小。Darc -/- 小鼠的破骨细胞形成和活性也降低。埃德卡奥伊等人（2007） 得出结论，DARC 通过控制破骨细胞生成在调节股骨 BMD 方面发挥重要作用，并表明 DARC 可能在骨质疏松症中发挥作用。他们指出，人类染色体 1q21-q43 与小鼠 1 号染色体上包含 BMD QTL 的区域同线，也包含 BMD QTL（BMND2; 605833）。

高知肝囊虫是狒狒中常见的一种类似疟疾的病原体，它会导致贫血和分囊形成，但不会导致人类疟疾典型的周期性发烧高峰。童等人（2009） 发现野生肯尼亚狒狒中 Fy 顺式调控区的变异与对高知肝囊虫的易感性相关。该区域的遗传变异也影响了体内基因表达，这一发现通过体外报告分析得到了证实。

▼ 历史

Roychoudhury 和 Nei（1988） 将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 达菲血型系统，FYA/FYB 多态性
ACKR1，GLY42ASP

图尔纳米尔等人（1995） 发现单一氨基酸差异，即 gly44 到 asp（GLY44ASP；G44D），解释了 Duffy 血型基因座处 FYA 和 FYB 等位基因之间的差异。这是核苷酸 131（131G-A） 处 G 到 A 转变的结果，这也与 BanI 限制性位点多态性相关。这种多态性使他们能够开发出一种通过 PCR/限制性片段长度多态性对主要达菲血型抗原进行 DNA 分型的方法。马林森等人（1995）同样发现G44D作为FYA/FYB多态性的基础。

Pogo 和 Chaudhuri（2000） 在他们的评论中将此 SNP 称为 125G-A，其中 125G 定义 FYA 等位基因，125A 定义 FYB 等位基因。产生的替换是 gly42 到 asp（G42D），其中 gly42 定义 Fy（a） 抗原，asp42 定义 Fy（b） 抗原。由于 Iwamoto 等人的发现，DARC 的核苷酸和氨基酸序列被重新编号（1996） 编码 336 个氨基酸的蛋白质的剪接 mRNA 是 DARC 基因的主要产物。

.0002 达菲血型系统，FY（ab-） 表型
间日疟原虫，抗性，包括
白细胞计数定量性状基因座 1，包括
ACKR1、-67T-C、启动子（rs2814778）

Fy（ab-） 表型在白人和亚洲人群中很少见，而它是黑人人群中的主要表型，尤其是来自西非的黑人人群。图尔纳米尔等人（1995） 证明 Fy（ab-） 表型的分子基础是在 FYB 启动子的 GATA 框中核苷酸 -46 处的 T 到 C 转变，相对于红系转录起始位点进行编号。该突变破坏了 GATA1（305371） 红细胞转录因子的结合位点，导致红细胞中出现沉默的 FYB 等位基因，并被认为是黑人群体中大多数 Fy（ab-） 红细胞病例的原因。GATA 突变产生 StyI 限制性位点，允许通过 RFLP 识别该突变。Fy（ab-） 表型可提供针对间日疟原虫感染的全面保护（参见 611162）。

岩本等人（1996） 报道了与 Tournille 等人相同的 DARC 启动子突变（1995）。Iwamoto 等人的突变（1996） 称为 -365T-C，是在 3 个黑人 Fy（ab-） 个体的近端 GATA 基序中发现的。岩本等人（1996） 发现黑色型突变消除了人红白血病细胞中氯霉素乙酰转移酶的转录，但在人微血管内皮细胞中却没有。缺失诱变研究表明，近端 GATA 基序代表 Duffy 基因的红细胞调控核心区域。凝胶位移分析显示近端 GATA 基序是 GATA1（305371） 的靶序列。这些研究表明，黑色型突变消除了红系中的Duffy基因表达，但在毛细血管后微静脉内皮中没有消除，这与黑色Fy（ab-）个体中的Northern印迹和免疫组织化学观察相一致。

Pogo 和 Chaudhuri（2000） 在他们的评论中将该 SNP 称为 -33T-C，相对于 Iwamoto 等人报道的主要红系转录起始位点进行编号（1996），它位于主要 DARC 同工型翻译起始密码子上游 34 个核苷酸处。Pogo 和 Chaudhuri（2000） 将该等位基因称为 FYB-红系沉默，或 FYB-ES。在另一篇评论中，Meny（2010） 将此 SNP 称为 -67T-C，相对于主要 DARC 同工型的翻译起始位点进行编号。

Zimmerman 等人在巴布亚新几内亚的间日疟原虫流行地区，当地讲阿贝拉姆语的人群患 α（+） 地中海贫血的频率高达 98% 或更高（1999） 发现导致红细胞 Duffy 抗原阴性的突变 Fy（ab-） 位于 FYA 等位基因上。在该研究群体中，有 23 个杂合个体携带新等位基因，没有纯合个体携带新等位基因，等位基因频率为 23/1062，即 0.022。流式细胞术分析表明，杂合子缺失个体和纯合正常个体之间的红系特异性 Fy 抗原表达存在 2 倍差异，表明存在基因剂量效应。在进一步的比较中，Zimmerman 等人（1999） 观察到，与杂合子 FYA/FYA（null）（2/23 或 0.087） 个体相比，纯合正常人（83/508 或 0.163） 的间日疟原虫感染患病率更高，给出了比值比2.05。该群体中 FYA（null） 的出现表明间日疟原虫参与了这种红系多态性的选择。这种突变最终会损害 α（+）-地中海贫血/P。间日疟介导的针对严重恶性疟原虫疟疾的保护作用。

在对顺式调控突变的进化意义的回顾中，Wray（2007）列出了 DARC 的常见多态性，该多态性导致对疟疾感染的抵抗力。他们认为顺式调控序列的变化构成了适应遗传基础的重要组成部分。这一主张在经验上得到了 DARC 等研究的充分支持，这些研究确定了对形态、生理和行为具有功能上显着影响的顺式调控突变。

DARC 中的 -46T-C 启动子 SNP 在非洲人后裔群体中广泛流行，-46CC 基因型导致红细胞上 DARC 表达选择性丧失。他等人（2008） 发现，在非裔美国人混合人群中，DARC -46C 等位基因在人类免疫缺陷病毒（HIV；参见 609423）阴性受试者中处于 Hardy-Weinberg 平衡，但在 HIV 阳性患者中处于不平衡状态。基因型分析表明，-46CC在HIV阳性患者中的患病率更高，并且-46CC个体感染HIV的风险高出50%。在非洲地区，DARC -46CC 的艾滋病毒负担过重的人口归因分数估计为 11%。相比之下，DARC -46CC 与死亡或痴呆发展较慢的疾病进展相关。

库尔卡尼等人（2009） 发现健康非裔美国人中存在的种族白细胞减少症也存在于艾滋病毒感染环境中。白细胞低的 HIV+ 非洲裔美国人的病程比 WBC 低的 HIV+ 欧洲裔美国人的病程慢。与欧洲裔美国人（0.2%） 相比，DARC -46CC 几乎只存在于非裔美国人（69.1%） 中，并且与 HIV+ 欧洲裔美国人或患有 -46 CC 的非裔美国人相比，患有 -46 CC 的 HIV+ 非洲裔美国人有生存优势的趋势。 DARC -46CT 或 -46TT。然而，与-46CC相关的生存优势高度依赖于白细胞计数，因为这种关联在白细胞低的受试者中被大大放大，而在白细胞高的受试者中则减弱。总体而言，观察结果表明，尽管艾滋病毒引起的免疫缺陷，但感染艾滋病毒的非裔美国人的种族白细胞减少症可能与更良性的表型有关。

与欧洲裔美国人相比，非洲裔美国人的白细胞计数较低（见 611862）。在一项针对 2 个非裔美国人群体的研究中，Nalls 等人使用混合图谱来识别影响白细胞计数的位点（2008） 发现低白细胞计数与较高比例的非洲血统存在显着关联，并确定与 DARC 单核苷酸多态性 rs2814778 最强的关联，该多态性控制达菲血型抗原的表达。纳尔斯等人（2008）指出，这是基因组中西非人和欧洲美国人之间等位基因频率差异最大的等位基因之一。

通过将 Nalls 等人的样本量增加四倍（2008） Reich 等人的研究（2009） 表明，非裔美国人的白细胞计数低主要是由于 Duffy 缺失 SNP rs2814778 的纯合性导致中性粒细胞计数减少，而不仅仅是血统造成的。赖希等人（2009） 指出了 Duffy 无效变体纯合个体中较低的中性粒细胞计数在医疗决策中的临床意义，因为白细胞计数是免疫功能、感染和炎症的标志，他们提出了 rs2814778 的潜在用途基因分型。

.0003 达菲血型系统，FY（bwk） 表型
ACKR1，ARG89CYS

图尔纳米尔等人（1998） 和奥尔森等人（1998） 描述了约 3.5% 的人群中存在 Duffy 等位基因、FYB 弱（FYB-WK） 或 FYX，由于 DARC 第一个胞质结构域中的 arg89 到 cys（R89C） 替换，导致蛋白质水平降低、抗原表达降低以及结合趋化因子的能力降低。表型称为 Fy（bwk）、Fy（x） 或 Fy（a-b+（weak）） 或 Fy（a+b+（weak））。R89C 取代是由 DARC 基因 286 号核苷酸处的 C 至 T 变化所致。

阳伞等人（1998） 指出，除了西非黑人之外，达菲缺失表型也出现在非德系犹太人中，例如，大约 20% 的也门犹太人中发现了这种现象。他们发现，在其中一些病例中，Fy（b-） 个体具有野生型 FY*B GATA，但携带 271C-T 和 304G-A 突变。271C-T 取代导致 R91C 氨基酸取代（Iwamoto 等人（1996） 报道的主要 DARC 同工型中的 R89C），这代表了化学性质的相当大的变化，可能影响 DARC 的抗原决定簇，并且因此可能具有临床意义。阳伞等人（1998） 指出需要进一步研究来确定携带这些突变的红细胞是否表现为 Fy（bwk） 变体。

卡林顿等人（1997） 描述了 CCR5（601373） 等位基因，该等位基因在蛋白质的第一个胞内结构域中携带单个氨基酸取代（R60S; 601373.0008），在杂合状态下似乎可以防止人类免疫缺陷病毒（HIV） 感染（参见 609423）。塔马索斯卡斯等人（2001） 表明，在 CCR5 R60S 和 DARC R89C 等位基因中，细胞内环正电荷的丢失导致表面表达减少，从而确定了一种可能预防疾病的新机制：防止间日疟原虫感染疟疾。以 DARC 基因为例，以 CCR5 基因为例，对抗艾滋病。

.0004 达菲血型系统，FY（ab-） 表型
ACKR1，14-BP DEL，NT286

马林森等人（1995） 提出了导致 Fy（ab-） 表型的 2 种不同遗传背景的证据。大多数个体中最可能的遗传机制是 Duffy 糖蛋白 mRNA 的下调（参见 613665.0002）。然而，来自具有 Fy（ab-） 表型的非常罕见的白种人（AZ） 的 Duffy 基因有 14 bp 缺失，导致移码。在论文的摘要和结果部分，Mallinson 等人（1995） 报道称，该缺失去除了 DARC 的核苷酸 287 至 301。然而，他们的图 4 显示缺失涉及核苷酸 292 至 305，这似乎是正确的。Mallinson 等人使用的 DARC cDNA 序列（1995） 与 Chaudhuri 等人报道的次要 DARC 变体相同（1993）。缺失导致的移码在下游 23 个氨基酸处引入了终止密码子，并产生了假定的截短的 118 个氨基酸的蛋白质。这种突变在一个看似健康的个体中发生，引发了人们对达菲糖蛋白功能重要性的质疑，不仅在正常红细胞中，而且在所有人类细胞和组织中。白种人中唯一已知的 Fy（ab-） 表型例子是 AZ 和捷克吉普赛人。

使用 Iwamoto 等人报道的主要 DARC 变体的序列（1996），按照 Pogo 和 Chaudhuri（2000） 的建议，该 14 bp 缺失发生在核苷酸 286 处。