多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症； MMDS2

有证据表明伴有高甘氨酸血症的多发性线粒体功能障碍综合征 2（MMDS2）是由染色体 2p13 上的 BOLA3 基因（613183）的纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有高甘氨酸血症的多发性线粒体功能障碍综合征 2（MMDS2）是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是婴儿期发育退化。受影响的儿童患有脑病病程，伴有癫痫发作、痉挛、头部失去控制和运动异常。其他更多变的特征包括视神经萎缩、心肌病和脑白质营养不良。实验室研究显示血清甘氨酸和乳酸增加。大多数患者在童年时期死亡。该疾病代表一种“变异”非酮症高甘氨酸血症，与典型的非酮症高甘氨酸血症（NKH 或 GCE；605899）不同，后者的特征是脑脊液甘氨酸显着增加。包括 MMDS2 在内的多种形式的“变体”NKH 似乎是由线粒体硫辛酸生物合成缺陷引起的（Baker 等人总结，2014 年）。

有关多种线粒体功能障碍综合征的遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 MMDS1（605711）。

▼ 临床特征

赛达等人（2001）报道了一名由东印度表兄弟所生的男婴，他在 4 个月大时出现了与血清甘氨酸和脑脊液（CSF）甘氨酸水平升高相关的癫痫发作。6 个月大时，他发育迟缓，随后患上扩张型心肌病和癫痫性脑病。他经常呕吐、嗜睡、呼吸困难和肝肿大。7个月大时，他出现酸中毒。他的脑脊液甘氨酸升至非常高的水平，并在 11 个月大时死亡。对皮肤成纤维细胞的研究表明，乳酸/丙酮酸的比率是对照组的 6 倍。成纤维细胞的丙酮酸脱氢酶复合物、支链 α-酮酸脱氢酶（608348）和线粒体呼吸链复合物的活性降低。相反，成纤维细胞丙酮酸羧化酶（608786）、线粒体乌头酸酶（100850）和柠檬酸合酶（118950）的活性正常。

贝克等人（2014）报道了 3 名无关的儿童患有严重的代谢紊乱，导致神经功能障碍。这些患者分别是白人、印度人和非裔美国人后裔。所有婴儿在婴儿早期都发育正常，但随后在 6 至 8 个月大时开始出现运动技能退化、头部控制丧失和严重肌张力减退。2 人出现癫痫发作，2 人出现视神经萎缩且视力不佳，2 人出现痉挛并伴有异常运动。全部都发展为肥厚型心肌病。患者分别在 7 个月、22 个月和 11 岁时死亡。两名婴儿期死亡患者的脑部 MRI 显示涉及深部白质的信号异常。这个11岁的孩子失去了行走的能力，变得不会说话，并且患有严重的营养不良和挛缩。所有患者的血清和脑脊液中甘氨酸和乳酸水平均升高，导致诊断为“变异型”非酮性高甘氨酸血症。生化研究表明甘氨酸裂解系统的酶活性受损和丙酮酸脱氢酶（PDH）活性缺陷，两者都与硫辛酸生物合成的缺陷一致。患者成纤维细胞的蛋白质脂酰化减少至缺失。从其中 2 名患者分离的成纤维细胞中线粒体呼吸链酶正常，而第 3 名患者的肝脏中线粒体呼吸链酶部分下降。

哈克等人（2013）报道了一对患有 MMDS2 的兄妹。两名同胞均出现严重的新生儿乳酸酸中毒、血清和脑脊液甘氨酸水平升高、肌张力低下和顽固性心肌病。两个兄弟姐妹都在出生后的头几个月内死亡。肌肉活检显示呼吸链复合物 I、II 和 II+III 联合缺乏，并伴有丙酮酸脱氢酶复合物缺陷。

尼卡姆等人（2018）报道了一名非近亲父母所生的女婴，她在 8 个月大时出现轻度呼吸道感染后的语气和口腔摄入量下降。神经系统检查显示全身肌张力减退、头部滞后和水平摆动性眼球震颤。后来她出现下肢张力过高。实验室分析显示静脉和动脉乳酸水平较高，尿液有机酸分析显示替甘甘氨酸排泄略有增加。神经影像学上发现的新特征包括半卵圆中心内的坏死/空洞病变、白质内的有限扩散性、半卵圆中心内的中央增强区域（可能与坏死中心内的造影剂渗漏有关）、双侧视神经的增强以及显着的增强。磁共振波谱上乳酸升高。该患者在 15 个月大时因呼吸衰竭死亡。

▼ 遗传

Baker 等人报道的 MMDS2 在家庭中的遗传模式（2014）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Seyda 等人的互补研究（2001）表明，患有多种线粒体功能障碍综合征2的患者的缺陷定位于染色体2p14-p13。

▼ 分子遗传学

Seyda 等人报道的东印度 MMDS2 患者（2001），卡梅伦等人（2011）鉴定出 BOLA3 基因中的纯合截短突变（613183.0001）。用表达线粒体而非细胞质的 BOLA3 亚型的逆转录病毒载体转导成纤维细胞系，纠正了呼吸链和含氧酸脱氢酶复合体功能的缺陷。结果表明，BOLA3 在铁硫（Fe-S）簇的产生、含硫辛酸 2-含氧酸脱氢酶的正常成熟和呼吸链复合物的组装中发挥着重要作用。

Baker 等人在 3 名患有 MMDS2 的无关儿童中进行了研究（2014）鉴定了 BOLA3 基因中的纯合截短突变（R46X; 613183.0002）。该突变是通过对参与硫辛酸合成的候选基因进行测序发现的，因为所研究的 2 名患者的 PDH 和 α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）复合物的硫辛酸化 E2 亚基减少。未受影响的父母是突变杂合子。

Haack 等人通过对患有多种线粒体功能障碍综合征 2 并伴有高甘氨酸血症（MMDS2; 614299）的 2 名同胞（49720 和 56712）进行全外显子组测序（2013）在 BOLA3 基因中发现了一个纯合错义突变（I67N; 613183.0003）。未受影响的父母是突变的杂合携带者。通过共聚焦显微镜对患者成纤维细胞中组装的复合物 II 进行的免疫组织化学研究表明，琥珀酸脱氢酶明显减少，而在野生型 BOLA3 表达后恢复。

Nikam 等人通过对非近亲父母所生患有多种线粒体功能障碍综合征 2 的女婴进行全外显子组测序（2018）鉴定了 BOLA3 基因中的复合杂合突变：先前鉴定的 I67N 突变（遗传自她的母亲）和新的变异体 E74del（613183.0004）（遗传自她的父亲）。