多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性脱髓鞘疾病，具有不同程度的轴突损伤。MS主要影响以女性为主的年轻成年人。该疾病通常导致严重的残疾（Bomprezzi等，2003年总结）。

多发性硬化易感性的遗传异质性

另外的MS易感基因座包括10p15染色体上的MS2（612594），5p13染色体上的MS3（612595），1p36染色体上的MS4（612596）和MS5（614810），这是由12p13染色体上TNFRSF1A基因（191190）的变异所引起的。

有证据表明对多发性硬化症1（MS1）的敏感性与6p21号染色体上某些HLA基因的变异有关，包括HLA-A（142800），HLA-DRB1（142857） ，HLA-DQB1（604305），HLA-DRA（142860），位于6p21.3染色体上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 遗传
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该疾病的家族聚集性不强；然而，Bas（1964）在一系列91宗案件中发现了3例受影响的母女。通过广泛的综述，McAlpine（1965）得出结论，患有多发性硬化症的患者的一级亲属的风险至少是普通人群中成员的15倍，但是没有明确的遗传模式可辨别。麦凯和麦莉安索普洛斯（1966）研究发现，单卵与双卵双胞胎的一致性稍高，先证者的亲属多发性硬化症的发生率比一般人群高20倍。随着与先证者的关系越来越遥远，频率下降。他们得出的结论是，家庭数据与外显子减少的常染色体隐性遗传一致，但外源因素必须非常强。

埃伯斯等（1986年）对加拿大的10个多发性硬化症诊所进行了调查，发现每对中至少有1对有27个单卵双生双胞胎和43个同卵双生双胞胎并发多发性硬化。七对（25.9％）的单合子对和一对（2.3％）的双合子对多发性硬化症是一致的。非双胞胎同胞的合格率为1.9％。Kinnunen等（1987）还报道了全国范围的双胞胎。尽管家庭中的复发风险较低，但单卵双胞胎的较高一致性率与多基因模型一致（Ebers，1988）。这种情况可能与霍奇金病相同。参见236000。

埃伯斯等（1995年）得出结论，MS中的家族聚集是遗传决定的。在对收养的索引病例和与收养的亲属的MS病例进行的研究中，他们无法发现共享环境的影响。Waksman（1995）在评论中回顾了表明没有完全排除环境因素的证据。

Sadovnick等（1996年）在加拿大的16,000例多发性硬化症病例中研究了多发性硬化症的家族聚集。半数同胞同胞的年龄调整后的多发性硬化症发生率为1.32％，而全同胞为3.46％。一起举起的同胞和分开举起的同胞有类似的风险。产妇和产妇半同胞的风险相似。他们引用了以前的研究，这些研究表明，索引病例的单卵双胞胎患病风险增加了300倍（Ebers等，1986），生物学一级亲属的患病风险增加了20至40倍（Mumford等，1994）。）。总之，这些研究表明多发性硬化症中的家族聚集是遗传性的。但是，由于大多数单卵双胞胎仍然不一致，因此非遗传危险因素显然很重要。

Steinman（1996）指出，单卵双胞胎之间的一致性率为30％，比双卵双胞胎或一级亲属的一致性高10倍。单卵双胞胎中较高的发病率强调了遗传因素的重要性，但同卵双胞胎中70％的不一致率说明了非遗传因素对疾病渗透率的作用。

从对基因组筛选的评论中，Dyment等人（1997）得出结论，许多具有相互作用作用的基因都是可能的，而且没有一个区域对家族风险有重大影响。已经确定了与该疾病相关的HLA单倍型，但是HLA仅对总体易感性有贡献。

在多发性硬化症遗传学集团（1998）报道89个多重家庭的人口统计学和临床特征。先证者和受影响同胞之间的发病年龄平均差异为8.87岁。姐妹对之间的和谐度高于兄弟对，但受影响母亲或父亲的儿子和女儿之间的感情比率没有差异。

Chataway等（1998年）报道了对英国正在进行的研究的后续研究，以进行系统的基因组筛选，以确定MS的遗传基础。他们说，已经从95％的基因组中排除了具有主要作用的基因，而在65％的基因组中则具有中等作用。迄今为止的结果表明，多发性硬化取决于几种基因的孤立或上位性作用，每个基因具有较小的个体作用，而不是极少数具有重要生物学重要性的基因。

Sadovnick等（1999）以实用的格式提供了家族风险数据，用于MS的遗传咨询。

Noseworthy等（2000）包括遗传因素在多发性硬化症的广泛审查。

Marrosu等（2002年）检查了901名撒丁岛MS患者同胞的复发风险以及影响风险的因素，例如患者和同胞性别，发病年龄，同胞出生队列以及除同胞外受影响亲戚的存在。为了评估患者之间是否存在遥远的家族关系，对在一个撒丁岛村庄出生的所有患者的血统书进行了追踪。作者发现2,971名同胞中有23兄弟和36姐妹患有MS。在发病年龄小于30岁的索引患者同胞中，复发风险更高（风险增加了2.33倍），并且有MS亲属而不是同胞或父母的患者（风险增加了2.90倍）。对来自1个村庄的患者的谱系分析显示，所有11位患者均来自3对祖先，而其余2346位居民中没有病例。

在加拿大的一项基于人口的纵向双胞胎与MS的研究中，Willer等人（2003年）分析了354对中的370个索引病例，单卵双生子对的先证一致性率为25.3％，双卵双生子为5.4％，非孪生同胞的2.9％。单合子中的过量一致性主要来自雌性对，雌性单性对的先证一致性率为34％，而雌性双合子的3.8％。威勒等（2003年）没有证明男性单卵/双卵差异，但他们指出样本量很小。

Ristori等（2006年）分析了来自216对意大利双胞胎的数据，其中至少1对双胞胎患有MS，包括来自意大利大陆的198对和来自撒丁岛的18对。这些地区的疾病患病率估计每100,000人中分别有61.1和147.1。他们发现MS患者的孪生率为0.62％，远低于一般人群的孪生率。在意大利大陆，单卵双卵和双卵双卵的MS一致性分别为14.5％和4.0％。在撒丁岛，单卵双胞胎的MS一致性为22.2％，双卵双胞胎的MS一致性为零。一份针对一部分患者的非遗传性危险因素调查表的结果表明与感染有关。Ristori等（2006年） 得出的结论是，非遗传变量在地中海地区MS的发展中起作用，并且它们特别提示了保护因素的作用。

在一项对79个MS不一致的单卵双胞胎对的研究中，Islam等人（2007年）发现，儿童暴露在阳光下可以预防疾病的发展。根据阳光照射，优势比在0.25到0.57之间。作者得出的结论是，与遗传易感性无关，早期日晒可预防MS。该效果仅对女性双胞胎有效。但是，只有13对男性双胞胎。伊斯兰教等（2007）假设暴露于紫外线辐射可能通过几种机制诱导免疫抑制。

从一个纵向的，基于人群的加拿大数据库中确定的807个房舍MS家庭中，有938个受影响的姨妈/叔叔侄女/侄子对（2008年）观察到与未受影响的父亲相比，通过未受影响的母亲连接的房室对数量增加（p = 0.008）。为了限制由多对家庭引入的混杂因素，比较了母亲家庭和父亲家庭的总数，该比较显示母亲家庭的数量明显更高（p = 0.038）。这些发现表明母亲对MS的起源具有母源效应。

Baranzini等（2010年）报道了一个MS不相容单卵双胞胎对的基因组序列，以及3个MS不相容单卵双胞胎对的CD4 +淋巴细胞的mRNA转录组和表观基因组序列。在大约360万个SNP或大约20万个插入缺失多态性之间，在双子叶植物之间未检测到可重复的差异。在HLA单倍型的3对双胞胎同胞之间，可确认的MS易感性SNP，拷贝数变异，mRNA和基因组SNP和插入缺失基因型之间，或在CD4 + T细胞中约有19,000个基因的表达之间，也未观察到任何可重复的差异。在3对双胞胎的同胞之间，仅检测到2到176个甲基化差异，大约2百万个CpG二核苷酸，相反，不相关个体的T细胞之间约有800甲基化差异，而组织之间或正常与癌组织之间则有数千差异。在第一个系统性的工作中，估计单合子cotwins之间的序列变异，Baranzini等（2010）没有发现遗传，表观遗传或转录组差异的证据来解释疾病的不一致。Baranzini等（2010）指出，这些是首次报道的女性，双胞胎和自身免疫疾病个体基因组序列。

▼ 临床管理
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对于患有多发性硬化症的患者，β-干扰素治疗可通过多种免疫调节作用（包括增加凋亡）减少临床加重和疾病负担。Sharief and Semra（2002）在对干扰素-β治疗有反应的18位MS患者中，有10位在6和12个月后发现细胞生存素表达显着下降。具体而言，这些患者对T细胞对依托泊苷诱导的细胞凋亡的敏感性增加，这一发现已通过体外实验得到证实。这些结果提示至少一种干扰素-β治疗对某些MS患者有效的机制。

米勒等（2003）和Ghosh等（2003）报道了那他珠单抗的临床试验，那他珠单抗是一种针对α-4-整联蛋白的重组抗克隆抗体（192975），分别用于治疗多发性硬化症和克罗恩病（参见266600）。米勒等（2003年）报道说，一组多发性硬化症患者每月接受那他珠单抗的注射比安慰剂组的新发炎性中枢神经系统损伤要少得多（减少约90％），临床复发率约为安慰剂组的一半。Ghosh等（2003年）报道称，克罗恩病患者对那他珠单抗也有良好的反应，接受两次抗体注射的患者的缓解率约为安慰剂组患者的两倍。在那项试验中那他珠单抗组和安慰剂组之间的不良事件发生率没有显着差异。Von Andrian和Engelhardt（2003）指出那他珠单抗可能具有治疗作用，因为它阻断了α-4/β-1和α-4/β-7结合其各自的内皮抗受体VCAM1（192225）和MADCAM1（102670）。在这两种疾病中，病变都是由涉及活化淋巴细胞和单核细胞的自身免疫反应引起的。α-4-整联蛋白在这些细胞的表面表达，并在它们与血管内皮的粘附以及迁移到实质中起着不可或缺的作用。

Williams and Johnson（2004）报告说，连续35例神经视网膜炎患者中有3例（8.6％）先前已被诊断出患有MS，这表明神经视网膜炎是MS的晚期发现，而不是最初的表现。所有3例患者在神经视网膜炎发生之前或同时都接受过β-干扰素的治疗，这引发了一个问题，即β-干扰素是否可能是神经视网膜炎的病因。

霍夫曼等（2008年）为了进行多发性硬化症的治疗，使用了高分辨率的I类和II类HLA分型来鉴定与干扰素-B抗体开发相关的2个HLA II类等位基因。在2项孤立的连续性和二元性关联研究中，HLA-DRB1 * 0401和HLA-DRB1 * 0408（优势比：5.15）与其他H​​LA等位基因没有密切关系，与干扰素-B的结合和中和抗体的发展密切相关。 。关联的HLA-DRB1 * 04等位基因与非关联的HLA-DRB1 * 04等位基因的不同之处在于，在HLA II类分子的表位结合α-螺旋的86位上有甘氨酸到缬氨酸取代。HLA-DRB1 * 0401和* 0408的肽结合基序可能促进免疫原性肽的结合和呈递，最终可能破坏T细胞耐受性并促进抗体向干扰素-β的发展。综上所述，霍夫曼等（2008年）确定了决定干扰素-β（一种基于蛋白质的疾病修饰剂，用于治疗MS ）的免疫原性的遗传因素。

Kumpfel等（2008年）确定了20例MS患者，这些患者在TNFRSF1A基因中带有杂合变异体（R92Q）（191190），并具有与肿瘤坏死因子受体1相关性周期性综合征（TRAPS ; 142680）的晚期发作相一致的临床特征，包括肌痛，关节痛，头痛，疲劳和皮疹。这些患者大多数在MS免疫调节治疗期间经历了严重的副作用。Kumpfel等（2008年）得出结论，在治疗过程中应仔细观察MS共存和TRAPS特征的患者。

Comabella等（2009）等人对53名对β-干扰素治疗有反应的MS患者和53名无反应者进行了全基因组关联研究，试图确定影响患者中观察到的可变反应的遗传基础。发现研究和对49个其他应答者和45个其他非应答者的复制研究指出，各种基因中的18个SNP显示出可能的关联（未校正的p值小于0.05）。这些发现表明，对β-干扰素的反应是一个复杂的多基因性状。

Hla和Brinkmann（2011）和Soliven等（2011年）提供了CNS中经由S1P受体（S1PRs）发出的神经鞘氨醇1-磷酸（S1P）信号传导的神经生物学综述，其中有5种亚型（参见，例如，S1PR1; 601974），并讨论了S1PR调节剂芬戈莫德（FTY720），用于治疗MS。FTY720在2010年被批准为美国首例复发性MS的口服治疗药物。FTY720的作用是下调S1PR1以保留淋巴结中循环的天然和中央记忆T和B淋巴细胞，同时保留效应记忆T细胞。其结果是减少了自身反应性淋巴细胞向中枢神经系统的浸润，从而减缓了疾病进程（Hla和Brinkmann，2011年）。）。此外，S1PR1在少突胶质细胞，星形胶质细胞，神经元和小胶质细胞中表达，可能调节细胞存活，过程动力学，迁移，分化，激活和串扰。S1PRs在中枢神经系统中的多个细胞系中的存在可能代表了一种机制，FTY720可以通过这种机制通过神经保护和再生作用来促进MS患者的神经功能受益（Soliven等人，2011）。

▼ 人口遗传学
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Steinman（1996）指出，多发性硬化症是最常见的涉及神经系统的自身免疫性疾病，在美国大约有250,000个人患有MS。

Pugliatti等（2002年）证明了撒丁岛萨萨里省西南部MS的一个热点，与Macomer镇接壤，Macomer曾经被认为是流行病。MS群集的这些领域包括通用Logudorese语言领域。在语言和遗传上与其余撒丁岛地区相距较远的加泰罗尼亚地区，并未显示出如此高的估计值。

▼ 测绘
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Bell and Lathrop（1996）回顾了多发性硬化症连锁分析的工作。

与HLA相关的MS1基因座在6p21.3染色体上

寺崎等（1976）描述了多发性硬化症中高频率的B淋巴细胞抗原（第4组）。还证明了与HLA-A3，HLA-B7和HLA-Dw2的关联。与Dw2的关联似乎特别强烈，可能表明存在免疫反应机制。

Zipp等（1995）比较了正常对照中从多发性硬化症患者中分离的T细胞系产生淋巴毒素（肿瘤坏死因子-β（TNFB; 153440）和肿瘤坏死因子-α（TNFA ; 191160））的产生。那些来自HLA-DR2阳性供体的品系的产量要高于那些来自HLA-DR2阴性的供体。尽管淋巴毒素和肿瘤坏死因子-α均在HLA区域内编码，但细胞因子的产生与单个淋巴毒素或TNF等位基因之间没有显着关联。作者认为，多发性硬化症与HLA-DR2的相关性是由T细胞倾向于产生增加量的淋巴毒性TNF（由该区域的多态性基因控制）引起的。

在对72个家谱的连锁分析中，Tiwari等人（1980年）发现了显性遗传模型和隐性遗传模型以及广泛的外显率值在HLA和假设的多发性硬化易感基因（MSSG）之间存在关联的证据。他们建议MSSG位于HLA的15-20个重组单元中，可能位于BD一侧。分析显示没有连锁异质性的证据，并且多发性硬化症与HLA-B7的关联也不会人为地夸大lod评分。在与HLA的连锁研究中，Haile等人（1980）假设继承的主导模型。渗透率值为0.05，重组分数为0.10时，最高lod得分为2.411。具有高外显率值，lod分数不支持链接。弗朗西斯（Francis）等人（1987年）对家族性MS进行了一项研究：10对受影响的同胞对和4个受影响的父母和后代实例，以及1个家庭和3个受影响的同胞，以及另外2个受影响的同胞和一个父母。他们得出结论，与HLA-D连锁不平衡的HLA复合物中存在MS易感基因。

在两阶段基因组筛选中，Sawcer等人（1996）发现了两个与多发性硬化症相关的主要连接区域：17q22和6p21的HLA区域。该结果被认为与涉及这些基因与几个其他基因之间的上位性相互作用的遗传模型兼容。多发性硬化遗传学小组（1996）进行的相似的完整基因组筛选显示了多因素病因，包括环境因素和中等影响的多种遗传因素。结果支持了6p上MHC区域的作用。

埃伯斯等（1996年）发现染色体2、3、5、11和X上5个基因座MS的最大lod得分（MLS）大于1。另外两个数据集分别包含44和78对同胞对，用于进一步评估HLA区域在6p21位点和5号染色体位点，MLS为4.24。6p21内的标记的MLS为0.65。但是，就在HLA区域之外的D6S461，在所有3个数据集中通过传输不平衡测试（TDT）显示了连锁不平衡的重要证据，这向研究人员表明了该区域的中等敏感性位点。来自3个数据集（222个同胞对）的5p染色体结果产生了1.6的多点MLS。埃伯斯等（1996） 结论是，这些结果支持了遗传流行病学证据，即几个基因在上位性相互作用以确定遗传易感性。

在一项合作研究中，Haines等人（1998）研究了98个多重MS家族的数据集，以测试与家族性MS中HLA-DR2等位基因的关联，并确定与主要组织相容性复合体（MHC）的遗传连锁是否仅仅是由于这种关联。MHC中的三个高度多态性标记（HLA-DR，D6S273和TNF-β）显示出强大的遗传连锁性（参数lod得分分别为4.60、2.20和1.24），并证实了与HLA-DR2等位基因的特异性关联；透射/不平衡测试（TDT）得出的P值小于0.001。根据HLA-DR2状态对结果进行分层显示，连锁结果仅限于分离HLA-DR2等位基因的家庭。这些结果表明，与MHC的遗传连锁可以通过HLA-DR2等位基因关联来解释。他们还指出，散发性和家族性MS有共同的遗传易感性。此外，初步计算表明，MHC可解释MS的17％至62％的遗传病因。这种异质性也得到了少数家庭的支持，这些家庭与MHC内的基因座没有任何联系或关联。在对撒丁岛人口的研究中，Marrosu等（1998年）测试了其他II类HLA基因座在MS易感性中的作用。

Fernandez-Arquero等（1999）在238位患者和324位对照的研究中发现TNFA-376启动子多态性与多发性硬化症的易感性之间存在显着相关性。该关联孤立于HLA II类关联，并且在存在HLA-DRB1 * 1501的情况下协同增加风险。在241位西班牙MS患者的随访病例对照研究中，Martinez等人（2004）证实了MS和TNFA-376多态性之间的关联。注意到另一项研究（Weinshenker等，2001）未能在大多数北欧人口中复制发现，Martinez等（2004年） 得出的结论是，这种正向关联性特定于西班牙白人人口，或者由于TNFA-376等位基因的频率较高，因此只有该人口中的研究才具有足够的效力。

Ligers等（2001年）评估了542对患有MS的同胞对及其家人中HLA-DR基因座对多发性硬化易感性的重要性。通过对1978名HLA-DRB1（142857）等位基因个体进行基因分型，他们确认了MS与HLA-DRB1 * 15（HLA-DRB1 * 1501和HLA-DRB5 * 0101、604776）的良好关联），通过传输/不平衡测试。他们在整个数据集中获得了重要的联系证据（方法= 4.09； 59.9％的共享）。出人意料的是，在父母双方都缺乏DRB1 * 15等位基因的58个家庭中也观察到了类似的共享（方法= 1.56； 62.7％共享； p = 0.0081）。研究结果表明，HLA-DRB1 * 15是北欧地区MS易感性的唯一MHC决定因素这一观点可能是错误的。MS与HLA-DRB1 * 15的关联仍然可能是由于与附近基因座的连锁不平衡和/或DRB1 * 15阴性单倍型中存在影响疾病的等位基因。

Lang等（2002年）通过确定患有复发缓解疾病过程的MS患者的抗原识别谱，检查了MS与HLA-DRB1 * 1501和-DRB5 * 0101多态性的关联。来自患者的T细胞受体（TCR）识别了DRB1 * 1501限制性髓鞘碱性蛋白（MBP; 159430）（残基85至99）和DRB5 * 0101限制性爱泼斯坦-巴尔病毒DNA聚合酶肽。两种DRB抗原复合物的晶体结构在用于TCR识别的表面均具有显着的结构等价程度，具有4个相同的TCR-肽接触。Lang等（2002年）得出的结论是，这些相似性支持了涉及HLA分子的分子拟态概念（就结构而言，是电荷分布的相似性），并暗示这些结构细节可能解释了与HLA相关疾病中II类MHC缔合的优势。他们注意到Madsen等人的发现（1999）用转基因小鼠，也显示与HLA-DRB1 * 1501相关的MBP（85至99）参与了MS样疾病的发展。

MS中的疾病易感性模型通常假设HLA-DRB1 * 1501（参见142857）等位基因及其相关单倍型DRB1 * 1501-DQB1 * 0602（也称为DR2）起主要作用。Barcellos等（2003年）发现HLA-DR2单倍型对MS易感性的剂量效应。易感单倍型的两个副本进一步增加了疾病风险。他们还报告说DR2单倍型会改变疾病的表达。对于DR2纯合的个体，良性MS很少，严重MS升高。

Mattila等（2001）对 97名MS患者和100名健康对照进行基因分型，发现6q25号染色体ESR1（133430）基因的pp多态性与先前描述的MS患者HLA-DR2的关联（MS的比值比） ESR1pp和HLA-DR2的女性分别为19.4和DR2的5.1。

Marrosu等（2001年）在撒丁岛的奠基者群体中，通过扫描16.4 Mb区域涵盖了染色体6p21.3上的整个HLA复合体，以建立MS关联。使用19个微卫星标记，12个候选基因中的单核苷酸多态性（SNP）和扩展传输不平衡测试（ETDT），在该类别中检测到了由3个相邻DRB1，-DQA1和-DQB1基因座代表的缔合峰二区。在DPB1位点的II类区域的着丝粒侧和D6S1683微卫星的经典定义的I类位点的端粒中分别检测到两个另外的不太重要的缔合区域。有条件的ETDT分析表明，这些关联区域可能彼此孤立。在关联的主要高峰期，DRB1和DQB1彼此孤立地促进了疾病关联，而DQA1没有可检测的主要遗传作用。在撒丁岛，五种与MS正相关的DQB1-DRB1单倍型，一贯包括以前在各种人群中与MS相关的所有单倍型。作者得出结论，他们的结果与MHC编码的MS易感性的多位点模型一致。

Perini等人在意大利东北部地区的30名复发缓解型MS患者（作者称其为“良性”）和25名继发进展型MS患者（作者称其为“恶性”）中（2001年）发现HLA-DR13单倍型（特别是DRB1 * 1302等位基因）与“良性” MS之间存在正相关。在40％的“良性” MS患者，4％的“恶性” MS患者和16％的正常对照中检测到DR13单倍型。

MS与HLA-DRB1 * 1501-DQB1 * 0602单倍型的关联已在高风险（欧洲北部）人群中反复证明。与北欧人相比，非洲人口的特征是更大的单体型多样性和独特的连锁不平衡模式。为了更好地定位负责MS易感性的HLA基因，Oksenberg等（2004年）在大型且特征鲜明的非裔美国人数据集中对DRB1和DQB1基因座进行了病例对照和基于家庭的关联研究。揭示了与HLA-DRB1 * 15的选择性关联，表明DRB1基因座在MS中的主要作用孤立于DQB1 * 0602。这一发现不可能仅通过混合来解释，因为来自患有MS的非洲裔美国人患者的易感染色体的很大一部分显示出与非洲血统一致的单倍型。

多发性硬化症的遗传易感性与主要组织相容性复合体（MHC）的基因有关，尤其是HLA-DRB1和HLA-DQB1。为了弄清HLA-DRB1本身，编码MHC的区域附近的基因还是这些基因座的组合是多发性硬化症的易感性，Lincoln等（2005年）对具有多发性硬化症的1,185个加拿大和芬兰家庭进行了基因分型，其高密度SNP面板涵盖了编码MHC和侧翼基因组区域的基因。在加拿大和芬兰的样本中，在HLA-II基因组区域中发现了强烈的关联，但与HLA-DRB1的关联最强。在HLA-DRB1或最重要的HLA II类单倍型模块上进行条件检测，未发现孤立于HLA II类基因组区域的其他模块或SNP关联。因此，这项研究表明，MHC对多发性硬化症的易感性是由HLA II类等位基因，它们的相互作用以及紧密相邻的变异体决定的。

Dyment等（2004）报道了从442个MS家庭的552对同胞对的多阶段基因组扫描。只有在6p染色体上的标记显示出显着的连锁证据（MLOD = 4.40），而其他区域仅是暗示性的。涉及所有552个受影响同胞对的复制分析证实了5个位置的暗示性证据，即2q27、5p15、18p11、9q21和1p31。整个样品中观察到的总体过量等位基因共享是由于仅DRB1 * 15阴性亚组内等位基因共享增加。作者得出的结论是，他们的观察结果支持了HLA与其他遗传基因座之间的遗传异质性模型。

Gregersen等（2006年）报道由DRB1 * 1501（DR2b）和DRB5 * 0101（DR2a）组成的MHC HLA-DR2单倍型易患多发性硬化症，与DR地区的其他普通高加索HLA单倍型相比，它显示出更广泛的连锁不平衡，因此似乎可以通过积极的选择来维持。在人源化小鼠中通过功能测定法在单独的基因座处表征2个多发性硬化症相关的HLA-DR等位基因表明，这2个等位基因之间的连锁不平衡可能是由于功能上位性相互作用所致，其中1个等位基因修饰了由激活的T细胞应答第二等位基因通过激活诱导细胞死亡。该功能上位与轻度形式的多发性硬化样疾病有关。Gregersen等（2006年）提示这种上位性相互作用可能被证明是修饰对宿主有害的旺盛免疫反应的重要通用机制，也可能有助于解释这种HLA和其他HLA单倍型的强烈连锁不平衡。

在国际多发性硬化症遗传学联盟（2007年）发现的证据表明，在HLA-C基因变异（142840）影响易感MS孤立的HLA-DRB1基因。使用微卫星，SNP和HLA的组合，在以1,201名MS患者为样本的基于家庭和病例对照的队列中，分析了264名没有常见DRB1 * 1501，DRB1 * 03和DRB1 * 0103的患者等位基因。发现与HLA-C基因座显着相关（p = 5.9 x 10（-5））。具体而言，与对照相比，患者的HLA-C * 05等位基因代表性不足（p = 3.3 x 10（-5）），表明具有保护作用。

在涉及1,540个多发性硬化症家族三重症患者，2,322个病例受试者和5,418个对照受试者的多阶段全基因组关联研究中，国际多发性硬化症遗传学联盟（2007）使用HLA-DRA（142860）A / G SNP rs3135388作为代理DRB1 * 1501等位基因（在有数据的2757名受试者中，有2730名发现rs3135388 A等位基因与DRB1 * 1501 之间完全一致），并明确确认HLA-DRA基因座与MS相关（p = 8.94 X 10（-81）；或1.99）。

Baranzini等（2009年）对978名特征明确的MS患者和883名与小组匹配的对照者进行了全基因组关联研究。作者比较了等位基因频率，并通过MRI检查评估了基因型对易感性，发病年龄，疾病严重程度以及脑损伤负荷和正常脑体积的影响。最高的SNP位于MHC II类亚区域，可能反映了与HLA-DRB1 * 1501等位基因的连锁不平衡。进行了针对性别，研究地点和DRB1 * 1501的逻辑回归分析，表明HLA I类区域中的孤立关联位于TRIM26（600830），TRIM15和TRIM10（605701）附近。

在一个由全球15个不同国家的23个研究小组收集的涉及9772例欧洲血统的GWAS协作中，国际多发性硬化症遗传学协会和Wellcome信任病例对照协会2（2011）复制了几乎所有先前建议的协会，并确定了至少一个还有29个新的多发性硬化症易感基因座。在MHC中，国际多发性硬化症遗传学联盟和Wellcome信任病例控制联盟2（2011）完善了HLA-DRB1风险等位基因的识别，分别为DRB1 * 1501（142857.0002）和DRB1 * 1303，并证实了HLA-A中的变异基因（142800）是属于I类区域的孤立保护作用的基础。与多发性硬化症发病机制密切相关的定位图谱中，与免疫学相关的基因明显过高，特别是涉及T辅助细胞的分化。

Disanto等（2011年）发现，在266名初次脱髓鞘发作（后天性脱髓鞘综合征，ADS）发作的儿童中，有64名（24％）在平均3.2年的随访中符合MS诊断标准。与没有该等位基因的儿童相比，具有1个或更多DRB1 * 15等位基因的ADS儿童更有可能被诊断为MS（OR为2.7）。这种关联在欧洲血统的孩子中最明显（OR为3.3）。在非欧洲血统的ADS儿童中，DRB1 * 15的存在并未增加患MS的风险。研究结果表明，DRB1 * 15等位基因赋予了患儿MS的易感性，支持了在患儿和成人病中对慢性MS风险的遗传贡献的基本相似性。

关联待确认

Mycko等（1998年）发现79名波兰多发性硬化症患者的细胞间粘附分子1（ICAM1; 147840）K469等位基因频率与68个种族相匹配的对照组相比有所增加（68％比49％）。该变体的纯合性也增加了（53％对34％）。

Vandenbroeck等（1998）发现了证据，在那些由于HLA状态处于低风险的撒丁岛人中，染色体12q14上的γ干扰素基因（IFNG; 147570）是多发性硬化的易感因素。

在一项涉及1,618名MS患者和3,413名对照并在孤立的2,256例病例和2,310名对照中进行复制的全基因组关联研究（GWAS）中，澳大利亚和新西兰多发性硬化症遗传学协会ANZgene（2009）在染色体上鉴定了数种与风险相关的SNP 12q13-14，包括METTL1基因中的rs703842（604466）（p = 5.4 x 10（-11））；rs10876994，p = 2.7 x 10（-10）；和rs12368653，p = 1.0 x 10（-7）。该区域包含17个推定基因。甘地等（2010）确定由澳大利亚和新西兰多发性硬化症遗传学协会ANZgene（2009）确定的与MS相关的SNP rs703842该基因也与FAM119B基因的表达有关（615258），MS易感性等位基因是FAM119B的低表达基因。

Schrijver等（1999年）发现，多发性硬化患者中，IL1RN * 2等位基因的携带者（参见147679）和IL1B * 2等位基因的非携带者（参见147720）比其他等位基因组合的患者具有更高的进展率。

在4个孤立的病例对照研究中，有3个是Jacobsen等人（2000）证明了PTPRC基因（151460）中的SNP 与MS 的关联。此外，他们发现PTPRC突变与3个MS核心家庭的疾病相关并相关。但是，Vorechovsky等人的研究（2001） Barcellos等（2001），Cocco等（2004）和Szvetko等（2009）发现PTPRC SNP与多发性硬化之间没有关联。

Dyment等（2001年）分析和执行了219对同胞对的基因分型，这些对与4个公开的基因组筛选结合在一起，已鉴定出许多在MS家族中共享增加的标记，但没有统计学意义。

Dyment等（2001年）在对219个同胞对的加拿大样本进行基因型分析时，使用了105个先前鉴定为在加拿大，英国，芬兰和美国MS家族的基因组筛选中显示共享增加的标记，但这些标记对连锁没有统计学意义。没有一个标志物符合显着连锁的标准。总共333对同胞对中位于5p14和17q22的标记进行了分析，分别获得了最高lod得分2.27和1.14。确认了与MS的已知HLA-DRB1关联（p小于0.0001）。D17S789在17q22处也观察到明显的传输不平衡（p = 0.0015）。作者指出，这项研究强调了寻找对药敏性仅有轻度到中度影响的基因的困难，尽管个别家庭中仍可能存在特定基因座的巨大影响。他们认为，可以通过（1）着眼于更多具有种族同质性的样本，（2）使用数量更多的MS系列，以及（3）在候选区域而不是在遗传区域中使用遗传不平衡分析来帮助提高这一复杂性状的遗传学进展。受影响的相对配对连锁分析。

徐等（2001）研究了74个瑞典MS家庭中来自8个染色体区域的27个微卫星标记，这些标记与对大鼠实验性自身免疫疾病具有重要意义的基因座相同。在7q35（最高NPL得分为1.16）和12p13.3（最高NPL得分为1.16）区域发现了可能的标记，这些标记与大鼠Cia3（胶原诱导的关节炎）和Oia2（油诱导的关节炎）同时存在位点分别。两个区域都与先前MS基因组筛选中显示出连锁证据的区域重叠。

撒丁岛的MS患病率（每100,000人中约有140人）显着高于周围的地中海国家，这表明该人群的孤立生长具有对该病的遗传易感性因素。Coraddu等（2001）使用327个标记对49个撒丁岛多重家族（46个同胞对和3个同胞三胞胎）中的连锁进行了全基因组筛选。非参数多点连锁分析显示暗示性连锁（MLS大于1.8）与染色体区域1q31、10q23和11p15。Coraddu等（2001年）得出结论，确定对MS易感性的基因的个体影响是中等的。

Pericak-Vance等（2001）回顾了多发性硬化症的连锁研究。基因组筛查表明可能存在MS易感基因的50多个区域，但是研究之间几乎没有共识。所有4个屏幕建议的一个区域位于染色体19q13内。他们在来自美国的MS家庭扩展数据集中详细检查了该区域。使用参数和非参数分析，在该区域使用多个标记测试了遗传连锁和关联。观察到对MS易感基因座的其他支持，主要是在与MS相关的HLA-DR2等位基因的家庭中。虽然一致，但这种作用似乎是中等的，可能只占MS总体遗传作用的10％以下。

Haines等（2002年）研究了266个MS患者，这些MS属于98个多重家族。他们的分析继续支持与lod得分高于3.0的染色体6p21、6q27和19q13的连锁，并表明12q23-q24和16p13染色体上的区域也可能具有MS易感基因座。考虑到已知的HLA-DR2关联的分析确定了染色体7q21-22和13q33-34上的其他潜在连接区域。

Vitale等（2002年）确定了宾夕法尼亚荷兰提取的谱系，其中MS与常染色体显性遗传模式分离。对18名个体（其中7名受到影响）进行了HLA I级和II级血清分型，并通过全基因组筛选进行连锁分析。在存在HLA-DR15 * DQ6的条件下，暗示与12p12标记的连锁性，最大多点lod得分为2.71。列联表分析显示，所有受MS影响的个体均具有DR15 * DQ6等位基因和12p12单倍型，而未受影响的个体具有1个或两个标记均无（P = 0.00011）。作者得出的结论是，HLA-DR15 * DQ6和12p12染色体上的一个新基因座可能是该家族MS发展所必需的。

他等（2002年）研究人员在瑞典北部的Overkalix社区中发现了一个遗传隔离的种群，这表明MS的发病率很高。这种具有种族同质性的人口可能是由几对夫妇在17世纪建立的。族谱分析表明，其中有19位MS患者来自一对祖先。选择来自4个核心家庭的5个受影响个体进行390个微卫星标记的全基因组基因分型。确定了6个不同染色体区域中的7个共有单倍型。在分析15名MS患者中的其他标记后，只有一种建议的单倍型被确认为血统相同，并且17p11的鉴定区域由4个跨度为7 cM的标记组成。等位基因向受影响个体的遗传显着过量（p小于0。TDT观察到了3个标记（05）。对于HLA-DR和-DQ基因座，未观察到单倍型共享增加。结果表明在染色体17p11中存在MS易感基因。

Saarela等（2002年）对22个芬兰多重MS家族进行了连锁分析，这些家族起源于区域亚分离株，表明MS的患病率异常高。作者在22个家族中的17个家族中鉴定了一个4 cM区，侧翼是标记D17S1792和ATA43A10。利用链接，关联和共享单倍型分析的综合能力，作者将染色体17q上的MS基因座限制在对应于2.5 Mb物理间隔的区域。

Jakkula等人通过对779名芬兰MS患者和1,165名对照（包括来自南部博物菌属的分离株的对照）进行全基因组分析（2010）在17q21发现STAT3基因（102582）中的多发性硬化症与rs744166的A等位基因相关；等位基因是保护性的。研究结果在包括挪威，丹麦，荷兰，瑞士和美国在内的不同人群中共3859例病例和9,110例对照中重复使用，总p值为2.75 x 10（-10），比值比为0.87（CI，0.83-0.91）。为了验证Jakkula等人的发现（2010），Lill等（2012年）在德国的病例对照样本中，对2,932名MS患者和2,972名对照进行了STAT3基因中2个SNP的遗传关联研究。rs744166和MS 的G等位基因之间存在名义上显着的关联（OR为1.09，p = 0.012），而与rs2293152没有关联。Lill等（2012）指出rs744166发生在一个内含子中，不太可能具有功能上的意义。

Kenealy等（2004年）使用一组390个微卫星标记对245个美国和法国多重基因家族（当时最大的MS基因组筛选）进行基因组筛选。据认为有四个地区需要进一步研究。

混合物作图是一种扫描基因组以寻找影响常见复杂疾病风险的基因变异的方法。该方法具有很高的统计能力，可以检测出人群中频率差异显着的因素。多发性硬化症是混合映射的极好的候选者，因为它在非洲裔美国人中比非裔美国人中更普遍（Kurtzke等人，1979；Wallin等人（2004））。赖希等（2005年）进行了一次强大的混合剂扫描，重点研究了605例非裔美国人多发性硬化症病例和1,043例非裔美国人对照。研究中的个人平均拥有21％的欧洲血统和79％的非洲血统。目的是确定多发性硬化症患者倾向于来自欧洲人或非洲人的祖先比例异常高的遗传区域，这表明存在祖先人群之间频率不同的多发性硬化症风险变异。赖希等（2005年）假设如果存在多发性硬化症的遗传危险因素可以解释流行病学，则应将其确定为与多发性硬化症相比非裔美国人中欧洲血统比例较高的地区。他们报告了1号染色体上与多发性硬化症显着相关的基因座。1pter染色体的95％可信区间估计在114.9 Mb和144.7 Mb之间，该区域包含68个已知基因。

在俄亥俄州中部地区的242名多发性硬化症患者和207名对照中，Zhou等人（2003）发现染色体6q21 的CD24基因（600074）中ala57-to-val（A57V）SNP的纯合性与普通人群中MS的风险增加了2倍有关，并且V57等位基因优先遗传家族性MS病例中受影响的个体。大多数V57纯合子在5年内达到了更大的残疾状态，而杂合子和A57纯合子分别在16年和13年内达到了这一里程碑。流式细胞仪分析表明，CD24在V57纯合患者的T细胞上比A57纯合患者高表达。周等（2003年）结论认为，A57V CD24多态性可能通过影响CD24表达的效率来遗传修饰MS的易感性和进展。但是，Goris等（2006年）无法确定A57V SNP与多发性硬化症之间的关联，该研究来自比利时和英国，共有1180例病例和1168例无亲属和家庭相关的对照。Otaegui等人在135名西班牙巴斯克MS患者和285名对照中（2006年）发现了V56等位基因与MS之间关联趋势的证据，但结果对关联研究没有意义。

De Jager等人通过精细定位1278个三重性MS家庭中1p13号染色体上的候选基因座，并在另外3341个MS患者中复制（2009年）观察到针对MS的保护与CD58基因中的rs2300747的G等位基因之间存在显着关联（153420）（组合p为1.1 x 10（-6）； OR为0.82）。保护性G等位基因与MS患者的淋巴细胞细胞系中CD58 mRNA表达呈剂量依赖性增加（p = 1.1 x 10（-10）），表明具有功能作用。De Jager等（2009）发现临床缓解期间MS患者的CD58 mRNA表达较高。

在对全基因组关联研究的荟萃分析中，包括2624名MS患者和7220名对照，然后在孤立的2215名MS患者和2116名对照中进行复制（2009）确定了在TNFRSF1A基因（上12p13染色体MS易感性位点191190）（rs1800693 ;参见MS5，614810），16号染色体上（rs17445836的IRF8基因附近）（601565）（P = 3.73×10（-9） ）和CD6基因（186720）中的11q13染色体（rs17824933）（p = 3.79 x 10（-9））。此外，作者复制了MS与SNP rs2300747之间关联的发现。在CD58基因中（p = 3.10 x 10（-10））。D'Netto等（2009）发现CD58基因中的rs12044852的C等位基因与211例患者和来自43个多重MS家族的521个未受影响亲戚的MS（OR，1.05; p = 0.014）以及与211例患者的病例对照存在关联和182个无关的对照组（OR为2.63； p = 8.5 x 10（-5））。

在多级的全基因组关联研究（GWAS）共涉及1540个多发性硬化家系，2322组情况下的受试者，和5418名对照受试者的，该国际多发性硬化症遗传学协会（2007）中发现的G等位基因之间的关联rs6498169在KIAA0350基因（611303）位于16p13染色体和MS（OR，1.14; p = 3.83 x 10（-6））。D'Netto等（2009年）在对211名MS患者和182名对照的研究中发现MS与rs6498169之间存在关联（OR，1.47； p = 0.014）。然而，在来自43个多重MS家族的211名患者和521名未受影响的亲属中未发现与此SNP的显着关联。

在包括1,618名MS患者和3,413名对照的GWAS中，在孤立的2256例病例和2,310名对照中进行复制，澳大利亚和新西兰多发性硬化遗传协会ANZgene（2009）在20q13染色体上鉴定了与风险相关的SNP（rs6074022，p = 1.3 x 10（-7）和rs1569723，p = 2.9 x 10（-7））。两个SNP均位于CD40基因的上游（109535）。甘地等（2010年）确定，由从20号染色体CD40联动块分型的30个SNPs的澳大利亚和新西兰的多发性硬化症遗传学协会ANZgene（2009年），rs6074022与CD40表达最强相关。与MS易感性增加相关的CD40单倍型已经降低了MS中的基因表达。

Baranzini等（2009年）对978名特征明确的MS和883名组匹配对照组进行了GWAS。作者比较了等位基因频率，并通过MRI检查评估了基因型对易感性，发病年龄，疾病严重程度以及脑损伤负荷和正常脑体积的影响。他们确定了与GPC5基因（602446）中的SNP rs9523762的关联（调整后的log p值= 5.155），该关联在974名MS患者的孤立组中重复存在（调整后的log p值= 2.42）。

的国际多发性硬化症遗传学联盟（2010）在一组孤立的1343个多发性硬化的初始GWAS（MS基因型大约30,000个单核苷酸多态性的是表现出轻度至中度意义的水平（p小于或等于0.10）（SNPs）的）案例和1,379个控件。该财团在另一个孤立的2164例MS病例和2016例对照的孤立数据集中进一步复制了一些最重要的发现。有许多新的易感基因座证据，包括KIF21B（608322）（rs12122721，组合p = 6.56 x 10（-10），优势比= 1.22）和TMEM39A（rs1132200，p = 3.09 x 10（-8），比值比= 1.24），两者均符合全基因组意义。

在威康信托基金会病例控制协会和该Australo -英美炎协会（2007年）和班等（2009）报道了在TYK2基因rs34536443内的一种罕见功能变体可能对MS有保护作用。由于次要等位基因（C）的频率较低（0.04），因此未建立全基因组显着的关联。Mero等（2010年）对该TYK2非同义SNP进行基因分型的5429例北欧MS病例和6167例健康对照，其在第21外显子编码脯氨酸至丙氨酸替代，然后将北欧基因型数据与来自Wellcome Trust病例对照研究的原始基因型结合起来财团和澳大利亚-英裔美国人脊椎炎财团（2007）和班等（2009）。联合北欧分析显示与MS显着相关（p = 5 x 10（-4），比值比为0.78），并且通过对10,642名MS患者，10,620名对照和2,110名MS三重奏进行大规模分析，该关联在全基因组显着性水平（ p ＝ 5.08×10（-9），比值比为0.77）。

与APOE协会

在许多遗传连锁和关联研究中已经确定了主要组织相容性复合物（MHC）对MS发病机理的贡献。除MHC外，在进行基于家庭的分析时，载脂蛋白E基因（APOE; 107741）周围的19p13染色体区域也显示出参与MS的一致证据。一些临床研究表明，APOE4等位基因与更严重的疾病和更快的残疾发展之间存在关联（Fazekas等，2001；Chapman等，2001）。Chapman等人注意到，APOE4等位基因与AD的发病年龄较早有关，但与疾病进展无关，而与MS的疾病进展较快有关，但与发病年龄无关（2001年）提示这些明显的影响受诊断是在疾病过程的晚期（如AD）还是在疾病过程的早期（如MS）做出的。作者假设APOE4基因型通常通过神经元维持和修复功效的改变来影响神经元疾病，并且基因型对这两个参数的明显影响与该疾病在临床上表现出来的阈值有关。

Lucotte and French MS Consortium（2002）在18个有多发MS病例的家庭中进行了全基因组连锁分析。MS基因座链接到位于19q13.3区域的标记（多点lod得分= 2.1）。他们认为，位于该区域的APOE是MS的优秀候选基因。

为了进一步研究APOE在MS中的作用，Schmidt等人（2002年）对它的功能等位基因以及7个单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，这些基因主要位于398个家庭的APOE的13 kb内。使用基于家族的关联分析，他们发现了统计学上显着的证据，表明APOE附近的SNP单倍型与MS易感性相关（p = 0.005）。对来自379个家庭的614名MS患者的疾病进展的分析表明，APOE4携带者更可能受到严重疾病的影响（p = 0.03），而更高比例的APOE2携带者表现出轻度的病程（p = 0.02）。Kantarci等（2004年）提出的证据表明，APOE2等位基因与MS妇女的疾病严重程度较低相关，这表明更长的时间才能达到6级扩展的残疾状态量表（EDSS）评分（2004年）报道了250名MS患者中E2等位基因没有有利作用。实际上，他们发现了相反的趋势：E2运营商达到EDSS评分6的时间（6.8年）比非运营商（10.0年）短。此外，与非载体相比，E2载体在MRI上具有更高的病变负荷。作为回应，Weinshenker和Kantarci（2004）指出Zwemmer等人的研究（2004）有更多的更严重的原发进行性病例（占受试者的22％）比Kantarci等（2004年）（占受试者的6.4％），这可以解释这一差异。

在MS中，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）的浓度降低已被证明几乎只包含在成熟的神经元中，反映出神经元的丧失，轴突的丧失和广泛的神经元功能障碍。而且，NAA的降低程度与疾病的严重程度和组织破坏的程度相关。在72例复发缓解型MS患者中，Enzinger等人（2003）通过质子磁共振波谱（MRS）显示，与没有E4等位基因的患者相比，具有APOE4等位基因的患者具有更高的残疾程度，并且NAA：肌酸比率显着降低。在对44例患者进行的随访中，E4携带者的NAA：肌酸比率的下降幅度更大，并伴有更高的复发次数和更快的疾病进展。Enzinger等（2003）得出结论，发现表明与APOE4等位基因相关的更广泛的轴突损伤。

在125名希腊MS患者中，Koutsis等人（2007年）发现APOE E4等位基因携带者的言语学习缺陷的相对危险度是非携带者的6倍。这种作用是特异性的，在其他认知领域没有观察到。

van der Walt等在1,006名患有复发缓解型MS或继发性进行性MS的澳大利亚患者中（2009年）发现APOE等位基因状态或-219G-T（107741.0030）或+ 113C-G 位置的启动子区域异质性与临床疾病严重程度，认知或脑萎缩之间无关联。

Ghaffar等（2010年）在对50名E4等位基因的MS患者和50名E4等位基因的MS患者进行比较的比较中，发现11个认知结果变量没有差异，包括注意力，处理速度，语言和视觉记忆以及执行功能关于教育和疾病的病程和病程。总体而言，认知障碍的存在率为41％。

▼ 分子遗传学
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HLA-DRB1 * 1501-DQB1 * 0602单倍型（HLA-DR15）已在高风险（北欧北部）人群中反复证明（Dyment等，1997）。

在163例散发性MS患者中，DeLuca等人（2007年）观察到相对良性结局与HLA-DRB1 * 01之间存在关联。等位基因存在于112例轻度疾病患者中的19％，而51例重度疾病患者中的3.9％，比值比为4.85。对DRB1 * 01等位基因不一致的受影响同胞对队列的严重性分析证实了保护作用，但仅在与DRB1 * 1501等位基因结合时才达到显着性。另一组撒丁岛MS患者显示19例良性疾病具有DRB1 * 01等位基因，而恶性疾病则没有。DeLuca等（2007）建议DRB1 * 01等位基因充当MS的疾病进展的调节器。

Svejgaard（2008）详细介绍了多发性硬化症的免疫遗传学，特别强调了与HLA分子的结合。

涉及MS的表观遗传因素的流行病学证据包括在姨妈/叔叔侄女/侄子（AUNN）对中发现的疾病遗传的复杂失真。在AUNN家族中，Chao等人（2009年）发现受影响的第一代和第二代之间HLA-DRB1 * 1501的等位基因频率不同。与受影响的侄女相比，受影响的姨妈的HLA-DRB1 * 15频率显着降低（P = 0.0016），而受影响的男性的HLA-DRB1 * 15的频率在两代中均未改变（P = 0.63）。作者比较了HLA-DRB1 * 15等位基因在家庭中的遗传不平衡测试方法中的遗传情况，来自350个受影响的同胞对（ASP）家庭的1,690个人和187个AUNN家庭的960个人。ASP和AUNN系列之间的传输有所不同（P = 0.0085）。与仅包括一级亲属的家庭（ASP：OR = 2.17）相比，具有二级亲属的家庭（AUNN：OR = 4.07）患HLA-DRB1 * 15的风险增加，建立基于HLA-DRB1 * 15单倍型之间的风险异质性，具体取决于亲代父母亲是否受到影响。作者提出了易感性的基因-环境相互作用，更具体地说，表观遗传修饰可能会在人类白细胞抗原II类风险单倍型之间进行区分，并可能参与MS性别偏向的确定。作者建议，通过这些等位基因或邻近变异介导女性特异性MS风险的增加。表观遗传修饰可能会区分人类白细胞抗原II类风险单倍型，并可能参与MS性别偏见的确定。作者建议，通过这些等位基因或邻近变异介导女性特异性MS风险的增加。表观遗传修饰可能会区分人类白细胞抗原II类风险单倍型，并可能参与MS性别偏向的确定。作者建议，通过这些等位基因或邻近变异介导女性特异性MS风险的增加。

修饰基因

在939名德国多发性硬化症患者中，Kroner等人（2005）报道了PDCD1基因中一个SNP的A等位基因（600244）与疾病进展之间的关联。在94例原发性进行性MS患者中，有44％具有G / G基因型，有53％具有A / G基因型。在5个A等位基因纯合的MS患者中，3例为原发性进行性MS，1例为继发性进行性MS。体外研究表明，与仅具有G等位基因的患者相比，具有A等位基因的患者的细胞中PDCD1介导的T细胞活化和细胞因子分泌的抑制作用减弱。A等位基因的存在并不赋予疾病发展的敏感性。

Barcellos等（2000）发现携带CCR5（601373）-δ-32缺失的多发性硬化症患者的发病年龄比未缺失CCR5的患者晚3年。Kantor等人研究了256名以色列MS患者（2003年）提出的证据表明，CCR5-δ-32缺失可能导致MS疾病进展的速度减慢。

▼ 发病机理
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基于多种“ MS流行病”的发生，长期以来一直怀疑通过基因确定的方式对儿童或青少年病毒感染的易感性是导致MS的原因（Kurtzke和Hyllested，1979；Sheremata 等，1985）。）。与病毒病因学相容的流行病学事实之一是纬度和频率之间存在直接相关性，即该疾病在北部气候中最常见。日本是一个值得注意的例外，它与美国从缅因州南部到南卡罗来纳州的东海岸的纬度相同。例外的基础可能是日本相对缺乏Dw2（高加索人除外）。MS在非洲人中也很少见。高加索人掺入Dw2在非洲黑人中的比例很低，甚至没有，Dw2在美国黑人中占了很大比例。

Steinman（1996）回顾了多发性硬化症发病机理中的分子机制。希望随着对MS病理生理学的了解的增加，将设计出合理的疗法来阻止对髓磷脂的免疫攻击，而不会引起广泛的免疫抑制。一旦免疫反应消失，修复受损的髓鞘将很重要。Steinman（1996）指出，通过使用少突胶质移植和生长因子重新开始髓鞘再生来完成修复的可能方法正在深入研究。

Vyse和Todd（1996）对包括MS在内的自身免疫性疾病的基因分析进行了综述。

van Noort等人认为，在MS脑白质中可能存在一种抗原，该抗原在正常白质中未发现，并且可以特异性激活T细胞（1995年）使用反相HPLC分离了髓鞘蛋白，并发现MS脑髓鞘中的特定部分刺激了T细胞的增殖，而从健康人脑中提取的髓鞘中却没有。他们表明，α-晶体蛋白B（CRYAB; 123590）在MS病变的神经胶质细胞中表达，但在健康个体的白质中或在MS脑的未受影响的白质中不表达。在患有急性和慢性MS的患者的斑块中的少突胶质细胞和星形胶质细胞中发现了这种小的热休克蛋白。根据调查结果van Noort等（1995），Steinman（1995）讨论了针对α-结晶蛋白B的免疫反应在MS病理中的重要性。他指出，确定哪些抗原触发MS脑病理反应的努力可能会产生结果，使之有可能使用诸如改变与T细胞受体结合的肽配体和阻断T细胞受体的策略来诱导对这些蛋白质的免疫耐受。 T细胞上的共刺激分子。

Chabas等（2001）等人对多发性硬化症患者大脑中分离出的斑块中的cDNA文库进行了大规模测序，并检测到对照脑中完全没有的骨桥蛋白转录本（166490）。

在哺乳动物中枢神经系统发育过程中，配体JAG1（601920）通过接触介导的活化少突胶质细胞前体上的NOTCH1（190198）受体诱导了HES5（607348），从而抑制了这些细胞的成熟。约翰等（2002）测试了NOTCH通路是否在多发性硬化症的成年中枢神经系统中重新表达，发现TGF-β-1（190180），一种在MS中上调的细胞因子，特别是在人类星形胶质细胞的原代培养物中还原的JAG1。在缺乏髓鞘再生的活动性MS斑块内和周围，肥大的星形胶质细胞高表达JAG1，而NOTCH1和HES5定位于少突胶质细胞表型的细胞，而TGF-β-1与同一区域的血管周细胞外基质相关。相反，在髓样病变中JAG1表达可忽略不计。体外实验表明，JAG1信号传导抑制了原代人少突胶质细胞的生长。

进行性少突胶质细胞丢失是MS发病机理的一部分。少突胶质细胞易受多种细胞死亡介质的破坏，包括自由基，蛋白酶，炎性细胞因子和谷氨酸兴奋性毒性。MS中促炎细胞因子的释放部分由小胶质细胞激活介导。高桥等（2003）发现白细胞介素1-β（IL1B），一种显着的小胶质细胞来源的细胞因子，在与星形胶质细胞和小胶质细胞的共培养中引起少突胶质细胞的死亡，但在单纯少突胶质细胞的培养中却没有。由于已证明IL1B会损害谷氨酸的摄取和代谢中星形胶质细胞的活性，因此Takahashi等人（2002年）发表了一篇论文（2003年）假设小胶质细胞来源的IL1B对少突胶质细胞的间接毒性作用涉及通过调节星形胶质细胞活性增加的谷氨酸兴奋性毒性。作为支持，谷氨酸受体的拮抗剂阻断了毒性。TNF-α（另一种小胶质细胞衍生的细胞因子）的相似研究得出了相同的结果。这些发现提供了MS中小胶质细胞活化与谷氨酸诱导的少突胶质细胞破坏之间的机械联系。

Bomprezzi等（2003）使用cDNA微阵列区分了MS患者与健康对照的外周血单核细胞的基因表达谱。作者假设自身反应性T细胞的激活在MS中可能是最重要的。

在939名德国患有MS Kroner等的患者中（2005）报道了PDCD1基因（600244.0001）中的内含子SNP 与疾病进展之间的关联。SNP对疾病发展没有敏感性。

α-B-crystallin（CRYAB; 123590）是存在于早期活动性多发性硬化症病变中的最丰富的基因转录本，而正常脑组织中则不存在此类转录本。该结晶蛋白具有抗凋亡和神经保护功能。CRYAB是多发性硬化症大脑对髓鞘的CD4 + T细胞免疫的主要靶标。Ousman等（2007年）证明CRYAB是有效的负调节剂，可阻止免疫系统和中枢神经系统中的几种炎症途径。与野生型小鼠相比，无泪单抗小鼠在急性和进行性阶段表现出更差的实验性自身免疫性脑脊髓炎，T细胞和巨噬细胞分泌更高的Th1和Th17细胞因子，并且中枢神经系统炎症更严重。此外，无Cryab的星形胶质细胞显示出更多的半胱天冬酶-3裂解（600636）和更多的TUNEL染色，表明Cryab具有抗凋亡功能。在多发性硬化症患者的脑脊液中和自身免疫性脑脊髓炎小鼠的血清中检测到CRYAB抗体。重组CRYAB的施用改善了自身免疫性脑脊髓炎。从而，Ousman等（2007年）得出结论，针对多发性硬化症中炎症负调节剂CRYAB的免疫反应会加剧炎症和脱髓鞘。他们建议，可以通过给予CRYAB自身来治疗正在进行的疾病来解决这一问题。

Derfuss等使用蛋白质组学方法（2009）在多发性硬化症患者的5个血清样本中，有3个将CNTN2（190197 ）鉴定为候选自身抗原。与对照组相比，较大的MS患者样本显示出对CNTN2的T细胞和IgG免疫应答显着增加。IFN-γ（147570）和IL17（603149）水平升高在MS患者中也观察到）。Cntn2特异性T细胞的过继转移诱导了大鼠实验性自身免疫性脑炎，其特征是脊髓和皮质的灰质优先发炎。这些T细胞与髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白特异性单克隆抗体共转移，在皮质中产生局灶性血管周围脱髓鞘病变，并在脊髓灰质和白质中广泛脱髓鞘。这些发现表明CNTN2是MS中T细胞和自身抗体靶向的自身抗原，并暗示CNTN2特异性T细胞应答有助于MS中灰质病理的发展。

病毒病原体与MS的病因和发病机制有关。;浆细胞样树突细胞（PDC的）感病毒DNA和产生增加的α-干扰素（IFNA1水平147660响应于功能性处理的TLR9（）605474），其通过裂解N末端，以产生功能性C-末端TLR9生成。Balashov等（2010年）发现，与14例接受β-干扰素治疗的患者（IFNB1；147640）相比，未经治疗的复发缓解型MS患者的PDCs的IFNA1水平升高。）。与未治疗的患者相比，接受IFNB1治疗的患者的PDC的TLR9蛋白加工水平显着降低，但全长TLR9和TLR9基因表达水平正常。体外细胞研究表明，IFNB1抑制了PDC中TLR9的加工。Balashov等（2010）建议，该发现代表了β-干扰素的新的免疫调节机制。

Bittner等（2010）证明了T细胞钾通道TASK2（KCNK5; 603493与患有稳定疾病的MS患者和对照组相比，患有复发缓解型MS的患者外周CD4 + T细胞的CD4 + T细胞显着上调（2倍）。在患有急性复发的MS患者中（7.6倍）和在疾病稳定的MS患者中（3.3倍），外周CD8 + T细胞上的TASK2表达显着增加。与外周血细胞相比，MS患者的CSF来源和CNS病变来源的细胞毒性T细胞表现出更大的TASK2表达增加。在视神经脊髓炎患者中未观察到TASK2表达的增加，这是另一种由B细胞介导的神经炎性疾病。药理学或siRNA介导的T细胞中TASK2的敲低降低了增殖和细胞因子的产生，表明TASK2是T细胞生理的关键介质。

Srivastava等（2012年）从MS患者中筛选出血清IgG，以鉴定能够与脑组织结合的抗体，并观察到IgG与患者亚组中神经胶质细胞的特异性结合。Srivastava等人使用针对膜蛋白的蛋白质组学方法（2012）中确定的ATP敏感性内向整流钾通道KIR4.1（602208）作为IgG抗体的靶标。MS患者的抗KIR4.1抗体血清水平高于其他神经系统疾病患者和健康捐献者（两个比较均小于0.001）。该发现在患有MS或其他神经系统疾病的2个孤立组中重复（两个比较的p均小于0.001）。对合并数据集的分析表明，在397名MS患者中的186名（46.9％），329名其他神经系统疾病患者中有3名（0.9％），59名健康供者中均没有针对KIR4.1的血清抗体。这些抗体与KIR4.1的第一个细胞外环结合。将KIR4.1血清IgG注射到小鼠的水箱中会导致KIR4.1表达的严重丧失，星形胶质细胞中胶质纤维酸性蛋白的表达发生改变，Srivastava等（2012年）得出结论，在多发性硬化症的亚组中，KIR4.1是自身抗体反应的靶标。

Raj等（2014）在461名健康个体的多种族队列中，对纯化的CD4（186940）+ T细胞和单核细胞进行了表达定量性状基因座（eQTL）研究，代表了适应性免疫和先天免疫。确定了特定于上下文的顺式和反式eQTL，在某些情况下，跨种群作图可以确定与疾病相关的基因座的候选因果调节变异体的假定功能分配。Raj等（2014）指出，在包括风湿性关节炎（180300）和多发性硬化症等自身免疫性疾病的易感性等位基因中，T细胞特异性eQTL的代表过多，在阿尔茨海默氏病（104300）和帕金森病（168600）中，单核细胞特异性eQTL的代表过多。）变体。Raj等（2014年）得出的结论是，这种极化牵涉到这些疾病中的特定免疫细胞类型，并指出需要确定疾病易感性变异体的细胞自主效应。

与维生素D结合

在一项基于人群的研究中，Willer等人对17,874名加拿大MS患者和11,502名英国MS患者的出生月份进行了研究，并增加了6,276名丹麦患者和6,393名瑞典患者的数据（2005年）发现，5月出生的MS患者显着增加（增加9.1％），11月出生的患者显着减少（减少8.5％）。与五月出生的人相比，十一月出生的人患MS的风险降低了19％。在苏格兰影响最大。威勒等（2005年）讨论了数据的可能解释，包括基因和与气候有关的环境之间的相互作用，例如日照和维生素D水平的变化。

芒格等（2006年）从军事登记处观察到白人血清25-羟基维生素D水平升高与免受多发性硬化的保护之间存在关联。在148例和296例对照中，多发性硬化症的风险随着25-羟基维生素D水平的增加而显着降低（比值比（OR）为0.59）。对于20岁之前测得的25-羟基维生素D水平，与多发性硬化症风险的反比关系特别强烈。与218名对照组相比，在109名黑人和西班牙裔患者之间没有发现明显的关联，尽管与白人相比，这些组的25-羟维生素D水平较低。结果表明，维生素D的高循环水平与多发性硬化症的风险较低相关。

Ramagopalan等（2009年）在HLA-DRB1的启动子区域发现了维生素D反应元件（VDRE）。在HLA-DRB1纯合子中对该启动子进行测序表明，在322个受MS感染和未感染的个体中，该推定的VDRE在HLA-DRB1 * 15单倍型上绝对保守。相反，在168名非MS相关单倍型个体中存在显着差异。电泳迁移率迁移分析表明，HLA-DRB1 * 15启动子中维生素D受体特异性募集到VDRE，这是通过使用对HLA-DRB1 * 15纯合的淋巴母细胞进行的染色质免疫沉淀实验证实的。B细胞中启动子的瞬时转染显示，在1,25-二羟基维生素D3刺激下表达增加，而在VDRE缺失后两者均丢失。这项研究通过证明与决定遗传易感性的主要基因座的直接功能相互作用，进一步暗示了维生素D在MS中是强环境候选者。这些发现支持了该疾病的主要流行病学特征与遗传特征之间的联系。

Torkildsen等（2008年）报道了来自2个家庭的3名挪威患者，由于CYP27B1基因的突变（609506），导致儿童期维生素D羟基化缺陷性病（VDDR1A; 264700），他们都发展为多发性硬化症。由于这种形式的依赖维生素D的病非常罕见，因此作者提出了维生素D代谢缺陷与多发性硬化症风险增加之间的联系。Ramagopalan等（2010年）发现Torkildsen等报道的所有3例挪威VDDR1A和MS患者（2008年）具有MS风险等位基因HLA-DRB1 * 15，启动子中含有维生素D反应元件。两名患者为HLA风险等位基因纯合子。

Ramagopalan等人通过对多发性硬化症的43个先证者进行全外显子测序，每个先证者来自4个或更多个体患有MS的家庭（2011年）未能找到常见的功能丧失或预测的破坏性变体。但是，有1名患者进行了杂合功能丧失arg389-his（R389H; 609506.0012）替代（rs118204009）CYP27B1基因中发现所有4个（100％）受影响的家庭成员和33％的基因型未受影响家庭成员中都存在CYP27B1基因。在对3046个受父母影响的儿童MS三重奏（p = 1 x 10（-5））和另外422个受父母影响的同胞MS对（p = 0.046）的分析中，还发现此变体过度遗传。没有一个人有维生素D羟化缺陷病的证据。CYP27B1基因的两个其他致病变体E189G（609506.0017）和L343F（609506.0016）被发现在较大的三人队列中遗传过度。这些突变中的任何一个都没有加拿大法裔血统。与对照组相比，来自1个具有R389H突变的个体的血清显示出较低的骨化三醇水平，另外96名具有低骨化三醇水平的MS患者中有3位携带推定的致病性CYP27B1变体，这表明功能等位基因丧失的杂合性导致较低的骨化三醇水平。总的来说，这些发现支持CYP27B1基因变异在MS风险中的作用，这与似乎影响疾病风险的地理纬度梯度相关。

班等（2013年）发现495个多重家庭，2,092个单受影响家庭和4,594例患有该疾病的患者中CYP27B1基因的R389H和L343F变体与MS之间无显着关联，而对照组为3,583名对照。人口来自英国，美国和挪威。Barizzone等（2013年）还发现，在来自意大利和比利时的2608名患者和1987名对照中，R389H变体与MS之间没有关联。血浆测量的1名MS患者和1名未患病的个体（他们都具有杂合的R389H变体）显示1,25-二羟基维生素D水平没有降低。在134个意大利多重MS家庭中筛选CYP27B1编码序列显示无突变。班等（2013）和Barizzone等人（2013年） 孤立得出结论，CYP27B1突变型等位基因不影响发生MS的风险。

甘地等（2010年）测量了99例未经治疗的MS患者的全血mRNA转录组，包括43例原发性进行性MS，20例继发性进行性MS和36例复发缓解型MS，以及45名年龄匹配的健康对照。作者对其中的115个样本的300,000个SNP进行了基因分型。在所有形式的MS中，调节翻译，氧化磷酸化，免疫突触和抗原呈递途径的基因的转录均显着增加。MS中也上调了在T细胞中主要表达的基因的表达。T细胞基因签名与年龄和性别作为协变量，预测疾病状态的一致性指数为0.79，但该签名与临床病程或残疾无关。作者得出的结论是，未经治疗的MS患者的全血中可以检测到T细胞失调，

▼ 诊断
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似乎有罕见的多发性硬化或多发性硬化样疾病（孟德尔型）。参见169500。另请参见痉挛性共济失调（108600），该疾病与弥漫性硬化症极为相似。Ekbom（1966）描述了一种与发作性睡病相关的多发性硬化症的家族性形式（223300）：在1个家庭中，有2个兄弟患有MS，其中1个合并有发作性睡病。在另一个家庭中，有3个姐妹患有MS，其中3个姐妹患有发作性睡病。如161400中所述，发作性睡病与HLA-DR2密切相关。

Natowicz和Bejjani（1994）对伪装成多发性硬化症的遗传疾病进行了综述。他们有用地将其分为生化定义的疾病和临床定义的疾病。前者包括具有相关神经系统特征的莱伯遗传性视神经病变。后者包括遗传性痉挛性轻瘫和成年性遗传性白血球营养不良（169500）。

在来自29位MS患者中19位的CSF样本中，Irani等人（2006）确定了半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CST3; 604312）的12.5 kD裂解产物，通过从C末端去除最后8个氨基酸而形成。在来自27例不相关的神经系统疾病患者或27例另外的急性横贯性脊髓炎患者的CSF样品中未鉴定到12.5 kD峰，但在某些HIV感染患者中发现其水平低于MS患者。总体而言，12.5 kD峰的存在为MS检测提供了66％的灵敏度和100％的特异性。伊朗等（2006）提出，胱抑素C的切割可能是一种适应性宿主反应。

Del Boccio等（2007）和Hansson等（2007年）孤立鉴定出半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的12.5 kD产物，该产物是由于在-20摄氏度下的不适当存储而导致的前8个N末端氨基酸降解而形成的。与对照组相比，分别在21名和43名MS患者的CSF中未观察到胱抑素C片段的显着差异。两组均得出结论，脑脊液半胱氨酸蛋白酶抑制剂C不是诊断MS的有用标志物。作为回应，惠勒等人（2007年）指出，他们已将脑脊液样本储存在-80摄氏度（Irani等，2006），并且他们确定的切割位点在C端。更准确的测量结果表明C末端片段为12,546.6 Da，N末端片段为12,561.3 Da，表明存在2个大小相似但截然不同的胱抑素C片段。

Sawcer等（2010年）讨论了基因筛查在预测多发性硬化症风险和完善诊断或预测多发性硬化症预后方面的效用。他们指出，MS的流行病学和遗传学证据支持多基因/生物统计学模型与风险的乘数模型。作者得出的结论是，很少有人会承担一定程度的遗传确定的风险，从而可以做出可靠的预测。Sawcer等（2010年）强调指出，一般人群中MS的总体患病率较低，家族聚类适中，并且除了MHC基因座以外，大多数鉴定出的MS风险等位基因都是匿名变异，从而降低了遗传学的实用性此时的筛选工作。

▼ 历史
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排除研究

Salier等（1986年）发现了两个遗传位点对MS的综合影响，这两个基因位点没有关联但与免疫应答相关：Gm（IGHG1; 147100）和HLA。Gaiser等（1987）发现与与基因组Ig γ-1探针有关的RFLP负相关。在重症肌无力患者和其他Graves病患者中，标志物的频率与对照组相同。在一项研究中，使用了15种免疫球蛋白重链恒定和可变区多态性，在与MS相一致的34对同胞对和23例散发性MS患者中，Walter等人进行了研究（1991）发现MS与恒定区基因之间无显着关联，但MS与VH2-5基因片段的多态性之间存在显着相关性。该区段位于可变区的近端部分，距恒定区180到360 kb。

Hall（1983）提出了一个问题，即在患有MS的女性后代中因果关系发生关节病（例如208100）。McKusick（1983）在3个孩子中发现了马蹄内翻足，其中最小的一个是成熟的多发性先天性多发性先天性，这是患有MS的女性的第四个孩子。

Beall等（1989）和Seboun等人（1989）提供了证据，表明MS易感基因位于T细胞受体β链基因座附近或内部（TCRB；见186930）。Charmley等（1991）提出了基于连锁不平衡模式的进一步证据。Utz等（1993）通过比较单卵双胞胎中对自身和外源抗原反应一致或不一致的双胞胎中TCR的使用情况，分析了T细胞受体（TCR）基因在多发性硬化中的作用。他们发现，在用髓磷脂碱性蛋白或破伤风类毒素刺激后，对照双胞胎和一致双胞胎都选择了类似的V-α链。在抗原刺激后，只有不一致的双胞胎选择了不同的TCR。该研究涉及6对单卵双胞胎。2例患者的MS相符（均受影响）和2例不协调（1例双胞胎受影响）。一对对照双相情感障碍患有双相情感障碍，另一对在临床上健康。目前尚不清楚这种矛盾是由于疾病的影响还是先前存在的状况。一种可能是它已经存在并导致了受影响双胞胎的易感性。另一种可能性是在发育过程中发生体细胞变化，尤其是TCR基因的改变。

通过研究使用限制性片段长度多态性的49个同胞对和使用微卫星重复多态性的82个同胞对，Eoli等人（1994年）没有发现TCRA位点（见186880）与疾病之间存在联系的证据。在两种情况下，基因型或单倍型共享均与预期比率无显着差异。根据DR15状态对患者进行分层不会改变受影响同胞的单倍型分布。

Tienari等人采用候选基因方法（1992）使用了髓磷脂碱性蛋白（MBP; 159430）基因，该基因位于18号染色体上，用于芬兰人群的遗传连锁和关联研究。他们调查了21个MS家庭，51名无明确MS的无关患者和85名对照。所有受试者均来自MS家族聚类异常的地区。磁共振成像（MRI）用于检查无症状家庭成员的亚临床疾病。在关联分析中，MS患者和对照组之间的等位基因频率存在显着差异（p = 0.000049），差异主要归因于患者中1.27-kb等位基因的频率较高。在连锁分析中，基于常染色体显性模型和渗透率0.05，theta = 0时最大lod得分为3.42。当视神经炎患者及其MRI无异常的无症状同胞归类为“受影响”时，获得00。在他们先前发现MS易感性与2个孤立基因座MBP和HLA之间存在关联的芬兰多重基因家族中，Tienari等（1994）进行了连锁分析，条件是2个基因位点导致该疾病。响应由评论Colover（1993） ，Tienari等（1993）提出，如果多发性硬化症中的脱髓鞘是继发于髓鞘再生能力降低之后，并且如果MBP是候选基因，则可能涉及几个遗传决定的因素：多发性硬化症患者中MBP表达水平低；MBP亚型的差异；MBP中的氨基酸变化导致功能缺陷的蛋白质。在犹他州，罗斯等人（1993）同样研究了MS与多态性四核苷酸重复区域之间的联系，该联系在芬兰研究中紧接MBP外显子1的5个引物。在对具有36个受影响个体的14个多重家庭的研究中，使用常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传模型的连锁分析显示，lod累积得分为负。因此，无法证明MS和MBP之间的链接。Eoli等（1994）研究了意大利患者MBP基因附近的多等位基因多态性。在一项针对54名散发患者，55名对照受试者以及18个家庭的2个或更多受影响个体的研究中，他们没有发现根据意大利人群MBP和MS之间的常染色体显性或常染色体隐性遗传方式进行关联或关联的证据。伍德等（1994年）使用2个相邻的扩增片段长度多态性来检查在英国髓鞘碱性蛋白与多发性硬化的关系。在使用77个病例和88个对照的比较中，没有发现等位基因关联，也没有证据表明使用后裔身份和州身份的方法在73个受影响的同胞对之间存在连锁。

▼ 动物模型
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实验性变应性脑脊髓炎（EAE）的慢性变体是啮齿动物中T细胞介导的自身免疫性疾病，它代表了MS的相关动物模型，因为它们具有慢性复发性疾病病程和这些脱髓鞘疾病中CNS的炎症变化。Kuokkanen等（1996年）测试了人类的染色体区域，与易位于EAE的鼠基因座同源，作为MS遗传易感性的候选区域。在21个芬兰多元MS系列中筛选了三个染色体区域（1p23-q22、5p14-p12和Xq13.2-q22），其中大多数来自芬兰西部的高危地区。几种标记在5p14-p12上产生了与小鼠基因座Eae2一致的lod阳性评分。因此，Kuokkanen等（1996） 结论认为在此染色体区域可能存在MS的易感基因座。

在转基因小鼠中，Madsen等人（1999）表达了3种人类成分，它们参与T细胞识别HLA-DR2分子提供的MS相关自身抗原：DRA * 0101 / DRB1 * 1501（HLA-DR2），MHC II类候选MS易感基因。具有欧洲血统的人；来自源自MS患者的T细胞克隆的T细胞受体（TCR），其对HLA-DR2结合的免疫显性髓鞘碱性蛋白（MBP；159430）84-101肽具有特异性；和人类CD4共受体（186940）。MBP 84-102肽的氨基酸序列在人和小鼠MBP中相同。施用MBP肽以及佐剂和百日咳毒素后，转基因小鼠出现局灶性中枢神经系统发炎和脱髓鞘，导致临床表现和疾病进程与MS相似。在4％的小鼠中观察到自发性疾病。当将DR2和TCR双转基因小鼠与RAG2（179616）缺陷型小鼠回交两次后，自发性疾病的发生率增加，表明特异于HLA-DR2结合的MBP肽的T细胞对于疾病的发展是充分和必要的。Madsen等（1999年） 结论是，他们的研究提供了证据，表明HLA-DR2可通过向T细胞呈递M​​BP自肽来介导类似于MS的诱发性疾病和自发性疾病。

细胞因子睫状神经营养因子（CNTF; 118945）最初被认为是孤立神经元的生存因子，可促进少突胶质细胞的分化，成熟和存活。为了研究内源性CNTF在炎性脱髓鞘疾病中的作用，Linker等（2002年）研究人员在CNTF缺陷型和野生型C57BL / 6小鼠中研究了髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG）诱导的EAE。在CNTF缺陷型小鼠中，疾病更为严重，恢复能力很差，增殖的少突胶质细胞前体细胞数量减少60％，少突胶质细胞凋亡率增加50％以上。另外，CNTF缺陷型小鼠的髓鞘液泡型营养不良和轴突损伤更为严重。这些特殊的病理特征可以通过用抗肿瘤坏死因子-α的抗血清治疗来预防，这表明内源性CNTF可能抵消了TNF-α的这种作用。因此，Linker等（2002年）确定了在炎症环境中调节神经胶质细胞存活的因素，并且是EAE的结果决定因素。

Kalyvas和David（2004）发现在整个疾病过程中，EAE小鼠的CNS病变内的内皮细胞和免疫细胞中磷脂酶A2（PLA2;见172411）的高表达。PLA2的抑制导致疾病的发作和进展的显着减少，并且与多种趋化因子和趋化因子受体基因的表达降低相关。Kalyvas和David（2004）提出，胞质PLA2在EAE的炎症中起核心作用。

Arnett等（2004）证明Olig1（606385）在少突胶质细胞分化和随之而来的髓鞘再生方面在白质损伤的背景下具有重要作用。Olig1-/-小鼠表现出诱导的病变的髓鞘再生失败，与正常对照的广泛髓鞘再生形成鲜明对比。作者证明了Olig1在修复多发性硬化症患者中发生的病变类型方面具有遗传学要求。

IL12由p35（IL12A; 161560）和p40（IL12B）亚基组成，而IL23由p19亚基（IL23A; 605580）和IL12 p40亚基组成。Cua等（2003年）产生的小鼠仅缺乏IL23（p19-/-），仅缺乏IL12（p35-/-）或IL23和IL12（p40-/-）并在多发性硬化症的EAE模型中用MOG免疫小鼠。通过完全去除p19基因座来生成p19-/-小鼠。缺乏p19或p40的小鼠对EAE的发育具有抗性，而仅缺乏p35的小鼠至少与野生型小鼠一样易感。在p19-/-和p40-/-小鼠中，预期的疾病发作前2天，外源IL23递送到CNS中，但未静脉内递送，尽管后者延迟发作且病情较轻，但EAE再次出现。给予重组IL12 7天，然后在第8天进行IL23基因转移，也诱导了强烈的EAE，提示IL12促进Th1细胞的发育，而随后的炎症事件需要IL23。MOG免疫在p19-/-小鼠中诱导Th1细胞和促炎细胞因子，而在p35-/-和p40-/-小鼠中观察到Th2表型。流式细胞仪和实时PCR分析表明，在没有IL23的情况下，Th1细胞进入中枢神经系统，而没有募集其他T细胞或巨噬细胞，也没有激活小胶质细胞。在EAE期间，IL23R（607562）和IL12RB1（601604）被炎性巨噬细胞共表达，而常驻小胶质细胞仅表达IL12RB1。尽管常驻小胶质细胞和炎性巨噬细胞产生IL23，但只有炎性巨噬细胞对IL23有反应。相反，IL12主要由炎性巨噬细胞产生，并且巨噬细胞和小胶质细胞都有对IL12作出反应的潜力。Cua等（2003）得出结论，IL12促进幼稚T细胞的发育，而IL23介导晚期炎症，似乎是慢性炎症所必需的。

Friese等（2008）指出，在MS患者中发现了HLA-A3和HLA-B7的频率增加，但后来认为这些关联是由于与HLA-DRB1 * 1501编码的HLA-DR2之间存在强烈的连锁不平衡，与MS的关联更强。但是，发现编码HLA-A3的HLA-A * 310孤立于HLA-DR2，可使MS的风险加倍。相反，在携带编码HLA-A2的HLA-A * 0201的个体中，由HLA-A3或HLA-DR2赋予的风险减半。为了研究MS敏感性的机制，Freese等人（2008年）小鼠产生了人源化小鼠模型，该小鼠模型表达了HLA-A3或HLA-A2以及源自MS患者的髓磷脂特异性自身反应性T细胞受体（称为2D1-TCR）。HLA-A3和2D1-TCR双重转基因小鼠中只有4％会自发发展成MS样疾病，但是用HLA-A3呈递的髓磷脂蛋白脂蛋白（PLP; 300401）免疫后，它们会更频繁，更严重地发展疾病。Cd4和Cd8阳性T细胞对CNS的浸润表明，后者参与疾病的诱导，而前者参与疾病的发展。表达HLA-A2的小鼠已经减少了T细胞对PLP的反应能力，流式细胞仪揭示了2D1-TCR表达的调节。Friese等（2008年） 结论认为，MHC I类等位基因和CD8阳性T细胞直接与MS的发病有关，并且MHC相互作用网络决定了每个人的MS风险。

Tan等（2009）发现Pacap（ADCYAP1; 102980与野生型小鼠相比，）缺陷型小鼠对诱导的实验性自身免疫性脑炎有更高的临床和病理表现。突变小鼠的敏感性增加，伴随着促炎细胞因子，趋化因子和趋化因子受体的mRNA表达增强，脊髓中抗炎细胞因子的下调。与淋巴细胞增殖增加和淋巴结中TGFB1分泌减少相关的调节性T细胞也减少。结果表明，内源性Pacap可在自身免疫性脑炎的小鼠模型中提供保护，并且还确定PACAP是炎症后调节性T细胞丰度的内在调节剂。

Bartholomaus等人在EAE的Lewis大鼠模型中使用活体2光子成像和流式细胞仪分析（2009年）证实了效应T细胞与脑结构之间的相互作用过程，从它们的首次到达到自身免疫性疾病的表现。最初，T细胞停滞在软脑膜血管上，并优先沿着腔表面的血流爬行。进行隔尿治疗后，细胞继续在无创血管表面和下方的膜上扫描。在那里，T细胞遇到了具有抗原的吞噬细胞，这些抗原既有外源蛋白又有髓鞘蛋白。随着时间的流逝，T细胞-抗原递呈细胞接触的次数和持续时间增加，在脑膜和脑实质中Ifng和Il17的表达增加，并且中枢神经系统中非特异性T细胞的侵入加剧，介导了进一步的炎症。Bartholomaus等（2009年） 得出结论，自身免疫损伤始于颈静脉周围，进入的T细胞首先在至少3个不同的水平上系统地扫描内部血管表面，然后是外部血管表面。

治疗策略

Chabas等（2001年）使用微阵列分析法对多发性硬化症模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）瘫痪的大鼠的脊髓进行了鉴定，并鉴定了骨桥蛋白（OPN）转录本的增加。骨桥蛋白缺陷型小鼠对进行性EAE具有抵抗力，并具有频繁的缓解作用，与Opn + / +小鼠相比，Opn -/-小鼠中髓磷脂反应性T细胞产生的白介素10（124092）和干扰素-γ（147570）少。Chabas等（2001年）得出结论，骨桥蛋白似乎可以调节T辅助细胞1（TH1）介导的脱髓鞘疾病，并可能为阻断进行性MS的发展提供潜在的靶标。

Butzkueven等（2002年）表明，神经营养细胞因子白血病抑制因子（LIF；159540）可直接预防MS动物模型中的少突胶质细胞死亡，少突胶质细胞是负责CNS髓鞘形成的细胞。他们还证明了这种治疗作用补充了内源性LIF受体（LIFR; 151443）信号传导，该信号传导已经可以限制免疫攻击期间少突胶质细胞的丢失。该结果提供了一种新的MS治疗方法。

优素福等（2002年）在慢性和复发性EAE中测试了阿托伐他汀（Lipitor），EAE是一种CD4 + Th1介导的CNS多发性硬化的脱髓鞘疾病模型。优素福等（2002）表明口服阿托伐他汀预防或逆转了慢性和复发性麻痹。阿托伐他汀诱导Th2细胞因子IL4（147780），IL5（147850）和IL10以及TGF-β（190180）的STAT6（601512）磷酸化和分泌。相反，STAT4（600558）的磷酸化受到抑制，Th1细胞因子的分泌，包括IL2（147680），IL12（请参见IL12B; 161561）），IFN-γ和TNF-α被抑制。阿托伐他汀促进Th0细胞向Th2细胞的分化。在过继转移中，这些Th2细胞保护受体小鼠免受EAE诱导。阿托伐他汀减少中枢神经系统浸润和MHC II类（见142857）表达。小胶质细胞的治疗在多个MHC II类反式激活子启动子上抑制了IFNG诱导的转录，并抑制了II类上调。阿托伐他汀抑制IFN-γ诱导的CD40（109535），CD80（112203）和CD86（601020）表达）共刺激分子。HMG-CoA还原酶的产物L-甲羟戊酸逆转了阿托伐他汀对抗原呈递细胞（APC）和T细胞的作用。阿托伐他汀对APC或T细胞的治疗均抑制了抗原特异性T细胞的活化。优素福等（2002年）得出结论，阿托伐他汀具有涉及APC和T细胞区室的多效性免疫调节作用。

Chen等（2006）发现用抗Il23 p19治疗小鼠，如抗Il23 p40，可以有效阻断急性EAE和EAE复发。抗Il23处理可阻止T细胞和炎性巨噬细胞侵袭CNS，并降低血清Il17（603149）水平以及Ifng，Ip10（CXCL10; 147310），Il17，Il6（147620）和Tnf mRNA的CNS表达。抗1123通过抑制表位扩散至少部分地防止了EAE复发。尽管抗I117阻止了EAE的复发，但它并未显着减少浸润灶的数量，表明对炎症细胞迁移没有影响，但可能下调了炎症效应细胞的功能。

Beraud等（2006）证明脑室内注入BgK-F6A是钾通道Kcna1的选择性阻滞剂（176260），大大减少了EAE大鼠的神经功能缺损。BgK-F6A增加了培养的大鼠海马细胞中微型兴奋性突触后突触电流的频率，而不会影响T细胞活化。与对照大鼠相比，治疗的大鼠显示出心室肥大减少，脑损伤减少以及脑生物能的保存。

在具有EAE的小鼠中，Yang等人（2010）发现使用小的干扰RNA（siRNA）抑制Nogoa（见604475）导致Nogoa表达的抑制和功能神经系统的恢复。髓鞘特异的T细胞增殖和细胞因子产生未改变，并且该反应被确定为轴突修复增加所致，如增强的GAP43所证实的（162060）病变中的阳性轴突。值得注意的是，在疾病发作时接受治疗的小鼠比在疾病诱导时接受治疗的小鼠表现出更好的反应，这表明，受损的血脑屏障对于siRNA进入中枢神经系统是必需的。这些发现表明，NogoA的抑制可以促进MS小鼠模型的神经元修复和功能恢复。

Berer等使用自发发展的实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发小鼠模型（2011年）表明，在缺乏致病因子的情况下，共肠​​肠道菌群对于触发免疫过程至关重要，导致由髓鞘特异性CD4 + T细胞驱动的复发性自体免疫疾病。Berer等（2011年）进一步表明，从内源性免疫库募集和激活产生自身抗体的B细胞取决于靶自身抗原，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG; 159465）和共生微生物的可用性。Berer等（2011年） 结论是，他们的发现确定了一系列触发器官特异性自身免疫性疾病的事件，这些过程可能会提供新的治疗靶点。