MAF bZIP 转录因子； MAF

V-MAF 禽类肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源物
原癌基因 MAF

HGNC 批准的基因符号：MAF

细胞遗传学位置：16q23.2 基因组坐标（GRCh38）：16:79,202,622-79,600,737（来自 NCBI）

▼ 说明

MAF 编码参与 T-helper-2（Th2） 细胞分化的转录因子。MAF 也是 Th17 细胞有效发育所必需的，它控制 CD4（186940） 阳性滤泡辅助 T 细胞中编码白介素 4（IL4; 147780） 的基因的转录（Ranzani 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

西泽等人（1989） 在人类基因组中鉴定出 v-maf 的细胞类似物，它是从禽类肌肉腱膜纤维肉瘤病毒 AS42 的原病毒中分离出来的。v-maf 基因产物的推导氨基酸序列包含亮氨酸拉链基序，与许多 DNA 结合蛋白中发现的相似，包括 FOS（164810）、JUN（165160） 和 MYC（190080） 的基因产物）癌基因。

环等人（2000） 克隆小鼠 Maf，编码推导的 370 个氨基酸的蛋白质。小鼠胚胎的原位杂交和 X-gal 染色显示 Maf 广泛表达，包括中轴骨骼和附肢骨骼、前脑、肾脏和发育中的眼睛的软骨膜。Maf 表达首次在胚胎 10.5 至 11 天之间在眼睛中检测到，此时晶状体囊泡的后部细胞开始分化为细长的初级晶状体纤维细胞。

通过筛选小鼠神经系统中表达的基因，Wende 等人（2012） 发现 Maf 在腰椎背根神经节（DRG） 的快速适应机械感受器的神经元中表达。Maf 表达在胚胎第 11 天左右开始。免疫组织化学分析显示人类 DRG 中存在类似的 MAF 表达。

尼西塔等人（2015） 对小鼠胚胎进行了免疫组织化学分析，并证实了先前报道的晶状体、背脊髓、背根神经节、皮肤、肾脏、椎骨肥大软骨细胞、肋骨和四肢软骨以及基枕骨软骨原基中广泛存在的 Maf 染色。尼西塔等人（2015） 在 E14.5 胚胎的耳蜗细胞中检测到特定且强烈的信号。

▼ 测绘

Yoshida 等人通过使用 cDNA 探针进行原位杂交（1991） 将 MAF 基因定位于染色体 16q22-q23。贾米森等人（2002）报道MAF基因定位于染色体16q23.2。

▼ 基因功能

Blank 和 Andrews（1997） 回顾了 MAF 转录因子，它是碱性亮氨酸拉链转录（bZIP） 因子的一个独特亚类。MAF 家族的成员似乎在分化调节中发挥重要作用。

微小病变肾病综合征（MCNS），也称为类脂性肾病，是一种以大量蛋白尿为特征的肾小球疾病，随着细胞介导的免疫减弱而缓解。Shalhoub（1974） 推测 MCNS 是由异常 T 细胞激活引起的。Sahali 等人通过使用 MCNS 患者 T 淋巴细胞进行消减克隆和差异筛选分析（2002） 鉴定了许多在 MCNS 中受到差异调节的基因。研究结果表明，MCNS 复发可能与 Th2 反应相关，部分原因是 Th1 相关细胞因子受体 IL12RB2（601642） 的下调，以及促进 Th2 反应的 MAF 的选择性募集。

阿齐兹等人（2009） 报道说，转录因子 MafB 和 c-Maf 的联合缺陷使得成熟单核细胞和巨噬细胞在培养物中能够延长扩增，而不会丧失分化的表型和功能。移植后，扩增的细胞不致瘤，并有助于体内功能性巨噬细胞群的形成。小发夹 RNA 失活表明 MafB/c-Maf 缺陷型巨噬细胞的持续增殖需要同时上调 2 种多能干细胞诱导因子 KLF4（602253） 和 c-Myc。阿齐兹等人（2009） 得出结论，MafB/c-Maf 缺陷使得自我更新与终末分化兼容。因此，在没有恶性转化或干细胞中间体的情况下扩增功能性分化细胞似乎是可能的。

佐藤等人（2011）报道Maf在小鼠Th2和Th17细胞中高表达，而Gata3（131320）仅在Th2细胞中表达。荧光素酶分析表明，Maf 可能通过与启动子内的 MAF 识别元件（MARE） 结合而诱导 Il23r（607562） 启动子活性。佐藤等人（2011） 得出结论，MAF 是一种多功能转录因子，参与记忆 Th 细胞，特别是 Th17 细胞的发育和/或维持。

MFTRR（616264） 是一种染色质相关长基因间非编码 RNA（lincRNA），针对 CD4 阳性 Th1 细胞。兰扎尼等人（2015）发现邻近基因MAF和MFTRR的表达呈负相关，Th1细胞表现出MFTRR高表达和MAF低表达，而Th2和Th17细胞表现出MFTRR低表达和MAF高表达。通过激活的 CD4 阳性初始 T 细胞中的小干扰 RNA 敲低 MAFTRR 导致 MAF 表达增加。与 Th1 细胞相比，Th2 细胞表现出 RNA 聚合酶 II 结合增加，MAF 启动子区域 lys4 处三甲基化的组蛋白丰度增加。RNA 免疫沉淀分析检测到 MFTRR 与染色质修饰剂 EZH2（601573） 和 LSD1（KDM1A; 609132） 的相互作用。MFTRR 的敲低与 EZH2 和 LSD1 丰度降低以及 MAF 启动子处 EZH2 酶活性降低相关。兰扎尼等人（2015）得出结论，MFTRR 和 MAF 的基因组区域之间存在长距离相互作用，MFTRR 作为支架招募 EZH2 和 LSD1，并调节 MAF 启动子处的 EZH2 酶活性，从而调节 MAF 转录。

Chihara 等人在小鼠细胞中以单细胞分辨率使用 RNA 和蛋白质表达谱（2018） 鉴定了一个共抑制受体模块，其中不仅包括几种已知的共抑制受体，还包括许多新型表面受体。千原等人（2018） 对 2 种新型共抑制受体、激活蛋白 C 受体（PROCR; 600646） 和 podoplanin（PDPN; 608863） 进行了功能验证。共抑制受体模块在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中共表达，是更大的共抑制基因程序的一部分，该程序由多种生理环境中的无反应 T 细胞共享，并由免疫调节细胞因子 IL27（608273） 驱动。计算分析确定转录因子 PRDM1（603423） 和 c-MAF 是共抑制模块的协同调节因子，并通过实验验证了这一点。该分子回路是 T 细胞中共抑制受体共表达的基础，并识别具有控制自身免疫和肿瘤免疫潜力的 T 细胞功能调节因子。

▼ 细胞遗传学

贾米森等人（2002） 发现了一个家族，其中眼部发育异常与易位 t（5;16）（p15.3;q23.2） 以平衡和不平衡的形式共分离。克隆 16q23.2 断点表明它横切了 MAF 的基因组控制域。16q23.2 断点还横断了常见脆弱位点 FRA16D（参见 605131），提供了常见脆弱位点中种系断裂的分子演示。

▼ 分子遗传学

白内障 21，多种类型

Jamieson 等人通过对一组遗传性先天性白内障患者进行突变筛查（2002） 在一个患有常染色体显性青少年发病粉状白内障的 3 代家族中发现了 MAF 基因（177075.0001） 的突变（CTRCT21; 610202）。

在一个患有蓝色先天性白内障的 3 代家庭中，Vanita 等人（2006） 对 MAF 基因进行了测序，并鉴定了 MAF 基因（177075.0002） 中与该疾病共分离的杂合错义突变。在 106 个不相关的对照中未发现该突变。

Hansen 等人在 3 个家庭和 1 名散发性白内障和小角膜患者中（2007） 分析了 13 个晶状体表达的白内障基因，并鉴定了 1 个家族中 MAF 基因（R299S; 177075.0003） 错义突变的杂合性。汉森等人（2007） 指出，所报告的所有 3 个与白内障相关的 MAF 突变均位于 α-helix-3 中 DNA 结合结构域的基本区域，表明存在突变热点。

Narumi 等人在患有先天性白内障（伴或不伴小角膜）的日本第 3 代家庭成员中进行了研究（2014） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 MAF 基因中的杂合错义突变（Q303P; 177075.0004）。

艾梅-格里普综合征

Niceta 等人在 8 名患有先天性白内障、耳聋、智力障碍、癫痫发作和唐氏综合症样面容（Ayme-Gripp 综合症；601088）的无关患者中进行了研究（2015）鉴定了MAF基因中从头错义突变的杂合性（参见例如177075.0005-177075.0010）。功能分析表明，所有 Ayme-Gripp 相关突变体均以非磷酸化蛋白形式在细胞中积累，这与表达野生型 MAF 或白内障相关 R288P 突变体（177075.0001） 的细胞形成鲜明对比，其中磷酸化蛋白占主导地位，而未磷酸化 MAF 几乎检测不到。在斑马鱼模型中，Niceta 等人（2015） 使用视顶盖的测量作为脑容量的替代指标，脑容量的减少与人类的神经发育缺陷相关。他们发现，与野生型 MAF 或 R288P 突变体相比，Ayme-Gripp 相关突变导致视顶盖尺寸统计上显着减小，但不会引起明显的脑体积差异。

▼ 动物模型

Ho 等人通过生成在未成熟和成熟 T 细胞中过度表达小鼠 Maf 的健康小鼠（1998）证实Maf反式激活Il4的表达。转基因小鼠的血清 IgE 和 IgG1 水平高于其野生型同窝小鼠，但不包括 Ifng（147570） 依赖性 IgG2a。来自Maf转基因小鼠的脾细胞以基因剂量依赖性方式分化为Th2细胞，而野生型脾细胞在相同条件下分化为Th1细胞。缺乏 Il4 的 Maf 转基因小鼠的脾细胞无法分化为 Th2 细胞，但可以分化为 Th1 细胞。仅 Maf 过表达不足以诱导正常 Th1 细胞产生 Il4。何等人（1998） 得出结论，MAF 的过度表达通过 IL4 依赖性和非依赖性机制使 Th 反应偏向 Th2 类型。

金等人（1999） 证明纯合无效突变 Maf 小鼠胚胎表现出晶状体形成缺陷和小眼症。

环等人（2000） 发现 Maf -/- 小鼠胚胎表现出头部稍微缩短和晶状体发育异常，并且几乎全部在出生后几个小时内死亡。1 只幸存的动物出现小眼症，随后眼室皮肤闭合。Maf -/- 晶状体中的纤维细胞分化和伸长在胚胎第 12.5 天停止，中空晶状体囊泡持续存在且缺乏 α-晶状体蛋白（参见 CRYAA；123580）表达。晶状体赤道区的细胞退出细胞周期并开始表达纤维细胞特异性蛋白，但它们无法正常伸长和分化。胚胎第 16.5 天后，突变囊泡逐渐变形。环等人（2000） 在小鼠 α-A-晶状体蛋白（CRYAA）、小鼠 β-B2 晶状体蛋白（CRYBB2; 123620） 和人 β-A4-晶状体蛋白（CRYBA4; 123631） 的启动子区域鉴定了功能性 MAF 结合位点。他们得出的结论是，Maf 缺乏会导致初级和次级晶状体纤维细胞过早成熟的严重缺陷。

里昂等人（2003）报道了一种小鼠突变体，其在杂合状态下表现出轻度粉状白内障，称为“晶状体中的不透明斑点”（Ofl）。该突变体被证明是具有 Maf 敲除的等位基因。Ofl 纯合子和 Maf 无效突变的纯合子相似，除了在幸存的 Ofl 纯合子中增加了肾小管性肾炎。测序鉴定出该突变为 1803G-A 转变，导致 DNA 结合结构域的基本区域中的 arg291 至 gln（R291Q） 取代。由于 Maf 敲除杂合的小鼠没有表现出白内障，作者认为 Ofl R291Q 突变蛋白可能具有显性效应。该突变还导致 DNA 与含有核心 CRE 和 TRE 元件变异的目标寡核苷酸的结合亲和力发生选择性改变。作者假设 arginine-291 可能对于核心元件结合很重要，并表明突变蛋白可能在其结合靶标之间发挥不同的下游效应。

Perveen 等人通过乙基亚硝基脲（ENU） 诱变（2007） 鉴定出半显性小鼠 c-Maf 突变，导致 N 端最小反式激活结构域（MTD） 内高度保守的残基发生 asp90 到 val（D90V） 取代。D90V纯合子的表型是分离性白内障。功能分析表明，D90V 突变导致启动子激活增加，并以细胞类型依赖性方式增强 p300（602700） 募集。佩尔文等人（2007） 观察到 p300 与 NRL 基因（162080.0001） 的 MTD 中的 S50T 突变的相互作用有类似的增强，这表明有一个共同的作用机制。

文德等人（2012） 发现小鼠 DRG 细胞中 Maf 的条件性敲除破坏了几种快速适应的机械感受器亚型的结构和功能。专门检测高频振动的帕西尼小体严重萎缩，神经支配轴突丧失。Maf 基因敲除小鼠的体外皮肤隐神经制剂显示出对机械刺激的异常火反应。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 白内障 21，多种类型，带或不带小角膜
MAF，ARG288PRO

Jamieson 等人在患有常染色体显性青少年发病白内障（CTRCT21; 610202） 的 3 代家庭的 5 名受影响成员中（2002） 发现了 MAF 基因中的 1670G-C 颠换，导致 MAF DNA 结合结构域的基本区域中的 arg288 到 pro（R288P） 取代，预计会导致异常的螺旋构象。白内障是层状分布的皮质粉状混浊。2 例出现核粉状混浊。后来随着后囊下混浊的进展，需要在成年后进行手术。5 名受影响者中，有 2 人患有小角膜，1 人还患有双侧虹膜缺损。在其他 217 名患有一系列眼睛异常的受试者或 496 条正常对照染色体中未发现该突变。

文德等人。Jamieson 等人（2012） 在广泛的频率范围内测试了 4 名受影响的家庭成员的振动触觉敏锐度，最初由 Jamieson 等人研究（2002）。作者发现，与正常对照组相比，进行 R288P 替代的个体的皮肤对高频振动的敏锐度降低。

.0002 白内障 21，蔚蓝，有或没有小角膜
MAF，LYS297ARG

Vanita 等人在患有先天性蓝白内障的 3 代家庭的 12 名受影响成员中，其中 6 人还患有小角膜（CTRCT21; 610202）（2006） 鉴定了 MAF 基因中 890A-G 转变的杂合性，导致该蛋白 DNA 结合结构域的基本区域中高度保守的 lys297 被 arg（K297R） 取代。在 106 个不相关的对照中未发现该突变。

.0003 白内障 21，多种类型，带小角膜
MAF，ARG299SER

Hansen 等人在 3 代家族（CCMC0112） 的 4 名患有白内障和微角膜（CTRCT21; 610202） 的受影响成员中（2007） 鉴定了 MAF 基因外显子 1 中 c.895C-A 颠换的杂合性，导致在调节域的 α-helix-3 内高度保守的残基处发生 arg299-to-ser（R299S） 取代，预计会破坏 MAF 亮氨酸拉链 DNA 结合结构域的基本区域。这种突变在家族中随疾病而分离，但在 152 名对照者中并未发现。受影响的个体被诊断患有后极、核板层和核星状白内障，1 名患者还患有单侧虹膜缺损。

.0004 白内障 21，多种类型，带或不带小角膜
MAF，GLN303PRO

Narumi 等人在患有白内障（伴有或不伴有微角膜）的日本第 3 代家庭中的 6 名受影响成员中（CTRCT21；610202）（2014） 鉴定了 MAF 基因中 c.908A-C 颠换的杂合性，导致碱性区域中高度保守的残基处发生 gln303-to-pro（Q303P） 取代（Narumi 等人（2014） 在摘要和第 1274 页中将该突变报告为 Q303L，但在其他地方报告为 Q303P。）该突变随家族中的疾病而分离，在 200 个日本对照等位基因或 NHLBI 中未发现该突变。外显子组测序项目数据库。受影响的个体患有板层、前极、核和前囊下白内障；其他眼部特征包括 3 名患者出现小角膜，以及各 1 名患者出现虹膜缺损、轻度黄斑发育不全和视网膜脱离。

.0005 艾梅-格瑞普综合征
MAF，SER54LEU（rs727502766）

在 2 名患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP; 601088） 的无关女性中，其中 1 名最初由 Ayme 和 Philip（1996）、Niceta 等人报道（2015） 鉴定了 MAF 基因中从头 c.161C-T 转换（rs727502766） 的杂合性，导致 N 端 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基发生 ser54 到 leu（S54L） 的取代反式激活域。父母中均未发现该突变。在一名先证者中，在皮肤成纤维细胞以及毛球和颊上皮细胞样本中记录到了该变异，支持了该突变的种系性质。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，S54L 突变体以未磷酸化蛋白的形式积累，与表达野生型 MAF 的细胞相反，在野生型 MAF 中几乎检测不到未磷酸化的 MAF。此外，与野生型相比，突变型蛋白水平增加，泛素化降低，并且用环己酰胺处理证实野生型MAF的半衰期比S54L突变型短得多。基因表达谱分析显示，与对照成纤维细胞相比，患者成纤维细胞中大约 6% 的基因表达存在差异，其中与发育程序和细胞过程相关的基因过多。在斑马鱼模型中，与野生型 MAF 相比，S54L 突变导致视顶盖尺寸显着减小，但不会引起明显的脑体积差异。

.0006 艾梅-格瑞普综合征
MAF，THR58ALA（rs727502767）

一名 27 岁女性患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP; 601088），最初由 Gripp 等人报道（1996），尼西塔等人（2015） 鉴定了 MAF 基因中从头 c.172A-G 转变（rs727502767） 的杂合性，导致 N 端 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基发生 thr58 至 ala（T58A） 取代反式激活域。这种突变在她的父母中没有发现，但在患者的颊上皮细胞中被记录下来，支持了该突变的种系性质。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，T58A 突变体以未磷酸化蛋白的形式积累，与表达野生型 MAF 的细胞相反，在野生型 MAF 中几乎检测不到未磷酸化的 MAF。此外，与野生型相比，突变型蛋白水平增加，泛素化降低，并且用环己酰胺处理证实野生型MAF的半衰期比T58A突变型短得多。在斑马鱼模型中，与野生型 MAF 相比，T58A 突变导致视顶盖尺寸显着减小，但不会引起明显的脑体积差异。

.0007 艾梅-格瑞普综合征
MAF，THR58ILE（rs727502769）

一名患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP；601088）的日本男孩，最初由 Nakane 等人报道（2002），尼西塔等人（2015） 鉴定了 MAF 基因中 c.173C-T 转换（rs727502769） 的杂合性，导致 N 端反式激活结构域中 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基发生 thr58 到 ile（T58I） 取代。父母 DNA 无法用于研究。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，T58I 突变体以非磷酸化蛋白形式积累，与表达野生型 MAF 的细胞相反，在野生型 MAF 中几乎检测不到非磷酸化 MAF。此外，与野生型相比，突变蛋白水平增加，泛素化水平降低。

.0008 艾梅-格利普综合征
MAF，PRO59HIS（rs727502770）

一名患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP; 601088） 的女孩，最初由 Keppler-Noreuil 等人报道（2007），尼西塔等人（2015） 鉴定了 MAF 基因中从头 c.176C-A 颠换（rs727502770） 的杂合性，导致 N 端 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基发生 pro59 到 his（P59H） 的取代反式激活域。她的父母没有发现这种突变。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，P59H 突变体以非磷酸化蛋白的形式积累，而表达野生型 MAF 的细胞则相反，其中磷酸化蛋白占主导地位，而未磷酸化的 MAF 几乎检测不到。此外，与野生型相比，突变蛋白水平增加，泛素化水平降低。

.0009 艾梅-格瑞普综合征
MAF，PRO59LEU（rs727502770）

Niceta 等人对一名患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP; 601088） 的 5 岁女孩进行了研究（2015） 鉴定了 MAF 基因中从头 c.176C-T 转换（rs727502770） 的杂合性，导致 N 端 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基处由 pro59 替换为 leu（P59L）反式激活域。她的父母没有发现这种突变。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，P59L 突变体以未磷酸化蛋白的形式积累，与表达野生型 MAF 的细胞相反，在野生型 MAF 中几乎检测不到未磷酸化的 MAF。此外，与野生型相比，突变型蛋白水平增加，泛素化降低，并且用环己酰胺处理证实野生型MAF的半衰期比P59L突变型短得多。在斑马鱼模型中，与野生型 MAF 相比，P59L 突变导致视顶盖尺寸显着减小，但不会引起明显的脑体积差异。

.0010 艾梅-格瑞普综合征
MAF，PRO69ARG（rs727502768）

一名 33 岁男性患有 Ayme-Gripp 综合征（AYGRP; 601088），最初由 Gripp 等人报道（1996），尼西塔等人（2015） 鉴定了 MAF 基因中从头 c.206C-G 颠换（rs727502768） 的杂合性，导致 N 端 GSK3 磷酸化基序内高度保守的残基发生 pro69 到 arg（P69R） 的取代反式激活域。这种突变在他的父母中没有发现，但却在患者的上皮细胞和成纤维细胞中被记录下来，支持了这种突变的种系性质。瞬时转染的 COS-1 细胞裂解物的蛋白质印迹分析表明，与表达野生型 MAF 的细胞相比，P69R 突变体仅显示部分磷酸化，其中几乎检测不到未磷酸化的 MAF。此外，与野生型相比，突变型蛋白水平增加，泛素化减少，并且用环己酰胺处理证实野生型MAF的半衰期比P69R突变型短。基因表达谱分析显示，与对照成纤维细胞相比，患者成纤维细胞中大约 6% 的基因表达存在差异，其中与发育程序和细胞过程相关的基因过多。在斑马鱼模型中，与野生型 MAF 相比，P69R 突变导致视顶盖尺寸显着减小，但不会引起明显的脑体积差异。