脑筋膜骨骼骨骼综合征2

ERCC2是TFIIH转录/修复因子的亚基，其充当DNA解旋酶以用于核苷酸切除修复（Coin等，1998）。

细胞遗传学位置：19q13.32
基因座标（GRCh38）：19：45,349,836-45,370,646

▼ 克隆和表达
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Weber等（1988年）使用对紫外线敏感的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系UV5（在核苷酸切除修复（NER）的切割步骤中存在缺陷）来鉴定和克隆互补的人类基因ERCC2。

Weber等人使用人类成纤维细胞表达cDNA文库来补充UV5细胞中的放射敏感性，然后检查基因组DNA（1990年）确定全长ERCC2。推导的760个氨基酸蛋白质的分子量为86.9 kD。与酵母rad3的比较揭示了推定的ATP结合框，DNA结合框以及解旋酶超家族共有的其他域。在保守结构域中，ERCC2和rad3具有73.8％的同一性和88.5％的同源性。ERCC2还具有高度碱性的14个氨基酸推定的核定位信号。

▼ 基因功能
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Flejter等（1992）证明，ERCC2基因纠正了互补组D（XPD；278730）对干性皮肤色素干细胞的紫外线（UV）辐射敏感性和核苷酸切除修复缺陷。这些研究中使用的XPD细胞系是GM08207。他们首先通过微细胞介导的染色体转移（MMCT）方法，通过重排人类染色体的转移证明了校正作用。然后，在证实重排的染色体涉及人染色体16和19，包括后一条包含ERCC2基因的染色体的区域后，他们将包含ERCC2基因的粘粒直接转移到XPD细胞中，并由此赋予了抗紫外线性。Flejter等（1992）进一步鉴定出一条重排的人类染色体，称为Tneo，可纠正培养中XPD细胞的紫外线敏感性和切除修复缺陷。他们继续分析涉及染色体16、17和19的物质的复杂重排，并显示其中包括19q13.2-q13.3区域。

ERCC2基因与出芽酵母酿酒酵母的RAD3基因和裂殖酵母粟酒裂殖酵母的Rad15 +同源（Friedberg，1992）。Sung等（1993）纯化XPD蛋白接近同质性，并显示它具有DNA依赖的单链ATPase和DNA解旋酶的活性。人XPD基因在酿酒酵母中的表达弥补了RAD3基因突变的致死性缺陷。

在大多数情况下，患有XPD和毛发硫代营养不良症（TTD;参见601675）的患者在XPD解旋酶的羧基末端结构域携带突变，XPD解旋酶是转录/修复因子TFIIH的亚基之一。硬币等（1998）证明了XPD（ERCC2）与TFIIH的另一个亚基p44（GTF2H2; 601748）发生了特异性相互作用，这种相互作用导致了5-prime--3-prime解旋酶活性的刺激。在大多数患者中发现，XPD C末端结构域的突变阻止了与p44的相互作用，从而解释了XPD解旋酶活性的下降和NER缺陷。

TFIIH解旋酶亚基XPB（ERCC3; 133510）或XPD的遗传突变产生重叠的DNA修复和转录综合征。这些患者的高癌症风险不能由修复缺陷充分解释。但是，转录缺陷很细微，很难评估。刘等（2001）表明XPB和XPD突变通过FUSE结合蛋白（FBP; 603444）（MYC（190080）表达的调节剂）阻止转录激活，并通过与FBP相互作用的阻遏物（FIR; 604819）阻止阻遏作用。）。通过TFIIH，FBP促进转录直至启动子逃逸，而在启动后，FIR使用TFIIH延迟启动子逃逸。TFIIH中的突变会影响FBP和FIR的调节，从而影响MYC表达的适当调节，并影响恶性肿瘤的发展。

在来源于XPD患者的细胞中，Keriel等人（2002年）观察到由几种核受体介导的配体依赖性反式激活的减少：视黄酸受体α（RARA; 180240），雌激素受体α（133430）和雄激素受体（313700）。他们证明XPD突变会改变细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7; 601955）在RARA磷酸化中起作用。当野生型XPD或RARA含有一个类似Ser77到Glu（S77E）突变的过表达时，其转录得以恢复。因此，作者证明了TFIIH的CDK7激酶使核受体磷酸化，从而使激素响应基因的激活受配体依赖性控制。

CDK激活激酶或CAK复合物由CDK7细胞周期蛋白H（CCNH；601953）和MAT1（MNAT1；602659）组成。作为TFIIH的激酶亚基，CDK7通过磷酸化RNA聚合酶II最大亚基的羧基末端结构域参与基础转录。作为CAK的一部分，CDK7还将其他CDK磷酸化，这是激活它们的重要步骤。Chen等（2003年）表明，果蝇TFIIH组分Xpd，其人类同源物为ERCC2，负调控Cdk7的细胞周期功能，即CAK活性。过量的Xpd滴定了CAK活性，导致Cdk T环磷酸化，有丝分裂缺陷和致死性降低，而Xpd的降低导致CAK活性和细胞增殖增加。此外，Chen等（2003）显示，当Cdk1（116940），Cdk7的细胞周期靶标最活跃时，Xpd在有丝分裂开始时被下调。因此，Xpd的下调似乎有助于有丝分裂CAK活性的上调并积极调节有丝分裂的进程。Chen等（2003年）得出结论，Xpd的下调可能是基础转录有丝分裂沉默的主要机制。

Yoder等（2006年）表明，在XPB或XPD突变细胞中，人免疫缺陷病毒（HIV）或莫洛尼氏鼠白血病病毒的转导明显大于等基因补体细胞或XPA（611153）突变细胞。转导效率的差异不是由于细胞凋亡。Yoder等（2006）得出的结论是XPB和XPD通过增强逆转录病毒cDNA的降解来降低逆转录病毒整合效率，从而减少了可用于整合的cDNA分子库。

Rudolf等（2006年）确定了一个保守域，包括XPD和FANCJ的N末端附近的铁硫（Fe-S）簇（BRIP1; 605882）。三个绝对保守的半胱氨酸为Fe-S团簇提供了配体，Rudolf等（2006年）表明，该簇对于XPD解旋酶活性至关重要。在Rad3的Fe-S结构域中携带突变的酵母菌株保留了它们的整体折叠和稳定性，并可以单链DNA依赖的方式水解ATP，但是它们在核苷酸切除修复中对UV诱导的损伤有缺陷。

Orioli等（2013年）发现，在ERCC2基因突变的TTD患者的皮肤中，COL6A1的含量降低了（120220），这是皮肤和结缔组织中丰富的胶原蛋白。在培养中，来自TTD患者的真皮成纤维细胞在汇合后未能诱导COL6A1。XPD皮肤和带有ERCC2基因突变的培养XPD成纤维细胞没有显示出相同的缺陷。将野生型ERCC2转染到TTD患者成纤维细胞中后，可以在汇合时诱导COL6A1。在计算机分析中鉴定出在COL6A1启动子中的推定的SREBP1（184756）-结合位点，并且该位点的缺失导致来自COL6A1启动子的转录活性增加。TTD患者成纤维细胞中野生型ERCC2的过表达导致RNA聚合酶II和SP1（189906）在COL6A1启动子上占据，伴随SREBP1结合的丧失。从COL6A1启动子中去除SREBP1也取决于ATP水解。Orioli等（2013）得出的结论是，TFIIH解旋酶中的ERCC2以ATP依赖性方式从COL6A1启动子中去除了SREBP1，并且在TTD成纤维细胞中，突变的ERCC2无法取代SREBP1阻遏物从COL6A1启动子，导致无法影响COL6A1转录上调对细胞融合的反应。

▼ 基因结构
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弗雷德里克（Frederick）等人（1994）表征了XPD（ERCC2）基因的基因组结构，发现它包含23个外显子，大小从5 bp（外显子1）到169 bp（外显子11）不等。

Weber等（1990年）确定ERCC2基因的5个主要侧翼区域包含一个经典的TATA框，一个反向CAAT框和一个GC框。它还具有一个富含34个碱基的嘧啶区和一个12个碱基的反向重复序列，其中2个中心碱基不互补。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交，Siciliano等（1985年）为人类染色体19分配了一个基因，该基因与中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的DNA修复缺陷互补，称为EM9。CHO细胞的第二个DNA修复缺陷，UV20（ERCC1; 126380），同样被人类第19号染色体纠正，该染色体似乎与仓鼠第9号染色体同源。两者都包含GPI（172400）和PEPD（613230）。在CHO细胞中，第9号染色体是半合子的。因此，这些发现可能表明，这两个物种中有2个DNA修复基因是同源结构群的一部分。通过大片段限制酶位点作图，Mohrenweiser等（1989）发现ERCC1和ERCC2的间隔小于250 kb。EM9细胞的特征是姐妹染色单体交换的大量增加（Thompson等，1982），如Bloom综合征（210900）所示。

▼ 分子遗传学
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Frederick等人在 D级干性皮肤色素性皮肤病患者的细胞系中（XPD; 278730）（1994年）在ERCC2基因（识别突变126340.0001 - 126340.0002）。

Botta等（1998）确定了意大利鉴定的11例毛滴虫营养不良症中XPD等位基因的突变和遗传模式。在所有情况下，诊断为TTD的头发异常都与疾病严重程度不同但细胞光敏性相似有关。他们确定了8种致病突变，无论是在TTD还是XP病例中，以前都没有描述过，这支持了他们的假设：负责TTD的突变与其他病理表型不同。arg112-to-his（R112H; 126340.0006）突变是在意大利患者中发现的最常见突变，其中5位是纯合子，2位是杂合子。头发的显微镜研究显示了毛状菌毛，毛滴虫病和结节性毛滴虫病。偏光显微镜显示亮带和暗带交替出现的典型外观，形成“虎尾”图案。在所有患者中均报告了光敏性，并伴有TTD的其他典型症状，即鱼鳞病，身体和精神发育迟缓，指甲发育不良，以下巴，小鼻子和大耳朵后退为特征的面部以及小头畸形。7名患者在4至30岁时还活着；在婴儿早期死亡的4名患者表现出严重的身心障碍，并经常呼吸道感染。3名年龄最大的患者，均为女性，年龄分别为30、20，21，有中等程度的身心障碍。他们在儿童时期出现雀斑，但未观察到进展为恶性肿瘤。他们身材矮小（140厘米），在18岁开始月经，尽管他们在儿童早期曾遭受中等程度的感染，但不再容易感染。

Kleijer等（1994年）描述了一种毛滴虫营养不良患者（TTD1RO），它具有不同寻常的附加特征：在反复发作的肺炎期间，她在1或2天内失去了所有的“脆性”头发，尽管恢复后确实长到了正常的长度。同时，她的皮肤症状显示出短暂的，可逆的恶化。该病人是由高山等人发现的（1996）在XPD中携带2个独特的点突变：一个等位基因上的arg658-cys（R658C; 126340.0007）氨基酸取代，而另一个上等位基因的gly713-to-arg（G713R; 126340.0008）改变。在筛查各种TTD病例时，Vermeulen等人（2001年）在先前由Hansen等报道的不同种族背景的女性患者（TTD1DOD）中检测到R658C突变（1993）。在高烧的情况下，她还表现出异常的突然脱发，她的共济失调的症状一度加剧。一个患病兄弟和一个相关家庭的病人表现出相同的表现。因此，R658C的变化是决定表型的等位基因。Vermeulen等（2001）发现由于TFIIH的热不稳定性，这些患者的细胞显示出体内温度敏感的转录和DNA修复缺陷。Vermeulen等（2001）指出，很少有人描述与发烧相关的温度敏感突变：例如，苏黎世血红蛋白（141900.0310）和抗凝血酶III Rouen VI（107300.0046）。

布劳顿等（2001年）确定了2例同时具有XP和TTD特征的患者。一个3岁的小女孩与太阳的灵敏度和身心发育迟缓是在ERCC2基因（突变复合杂合126340.0011 - 126340.0012）。该患者的培养细胞显示出几乎无法检测到的核苷酸切除修复水平。另一名患者是一名28岁的女性，患有太阳敏感性，色素沉着变化和XP典型的皮肤癌，以前在TTD患者中见过，在一个等位基因和一个等位基因上存在arg112-his突变（R112H; 126340.0006）。 leu485-to-pro突变（L485P; 126340.0013）在其他等位基因上。第二位患者的紫外线损伤修复水平显着高于其他具有相同突变的患者。在这两名患者中，偏振光显微镜检查显示出头发呈虎尾状，而对发干的氨基酸分析表明，正常人和TTD人中的含硫蛋白质水平。

Graham等（2001）报道了在紫外线敏感的COFS综合症的病例中ERCC2基因的参与（214150），其杂合性为arg616-trp无效突变（R616W; 126340.0010），以前由泰勒等人在XPD患者中发现。等（1997），和新的asp681-to-asn突变（D681N; 126340.0009）。他们证明了在三胞胎妊娠和随后的单胎妊娠中，如何将异常DNA修复的发现用于产前诊断COFS综合征。

在测试的5种XPD细胞株中，Kobayashi等人（2002年）确定了ERCC2基因中的6个阳性致病突变。每个细胞系是具有不同突变的复合杂合子。在每个基因组中，有1个等位基因被认为在功能上是无效的，另一个是较不严重的等位基因，具有3个突变。每个菌株中的第二个等位基因对XP表型具有特异性。小林等（2002）解释结果与假说一致，在ERCC2基因的突变位点决定临床表型，XP或TTD。

Viprakasit等（2001年）表明，导致TTD的ERCC2基因中的特定突变导致这些个体中的β-珠蛋白（HBB; 141900）基因表达降低。发现11名XPD基因特征性突变的TTD患者具有β地中海贫血性状的血液学特征，β-珠蛋白合成和β-珠蛋白mRNA水平降低。所有这些参数在3例XP患者中均正常。作者假设，TTD的许多临床特征可能是由于多种高表达基因的表达不足所致。

评论

Cleaver等（1999）列出了在具有不同表型的患者中XPD基因中已发现的大量突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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泰勒等（1997年）确定了一大批TTD和XPD患者的突变，以确定XP和TTD的临床表型是否可归因于突变位点。XP和TTD之间大多数突变位点不同，但是XP和TTD患者中有3个位点发现相同的突变。由于相应的患者都是在2个等位基因中具有不同突变的复合杂合子，因此在酵母互补分析中分别测试了等位基因。在XP和TTD患者中发现的突变表现为无效等位基因，表明该疾病的表型由其他等位基因决定。当泰勒等（1997）由于消除了无效突变，其余的诱变模式与决定表型的突变位点一致。arg683处的变化与XP明显相关，而arg112his，arg722trp和arg658的变化似乎与TTD相关。他们引用了尚未发表的土耳其籍TTD患者的观察结果，该患者与先前在TTD患者的1个等位基因中发现的arg658cys变化纯合，表明该等位基因足以用于TTD表型。在这4个位点观察到的6个精氨酸残基的突变变化都是CpG位的C-T或G-A突变，推测是由于5-甲基胞嘧啶脱氨成胸腺嘧啶而引起的。

Petrini（2000）和Lehmann（2001）指出，与XPD和XPB突变相关的临床结果的多样性似乎是由等位基因特异性突变解释的。

▼ 动物模型
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De Boer等（1998）通过基因-cDNA融合靶向和在小鼠中引入ERCC2 / XPD arg722-trp（R722W; 126340.0014）突变产生了毛滴虫营养不良的小鼠模型，从而模拟了TTD患者的致病性XPD点突变。TTD R722W / R722W小鼠在很大程度上反映了人类疾病，包括头发脆弱，发育异常，寿命缩短，紫外线敏感性和皮肤异常。皮肤症状与皮肤特异性基因SPRR2（182267）的转录减少有关，这强烈支持TTD作为人类疾病的概念，原因是基础转录和DNA修复存在先天缺陷。

De Boer等（2002年）发现ERCC2中具有R722W突变的小鼠具有许多过早衰老的症状，包括骨质疏松和后凸畸形，骨硬化症，早期变灰，恶病质，不育和寿命缩短。在XPA中携带额外突变的TTD小鼠会增强DNA修复缺陷，显示出大大加速的衰老表型，这与细胞对氧化DNA损伤的敏感性增加有关。De Boer等（2002）假设TTD小鼠的衰老是由未修复的DNA损伤引起的，该损伤损害了转录，导致关键基因功能失活和细胞凋亡增强。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
毛滴虫病1，光敏性
ERCC2，LEU461VAL
干燥皮肤色素沉着病，D组

Frederick等人 在患有色素干性皮肤病补充组D（XPD; 278730）的患者的GM436细胞系中（1994）确定了ERCC2基因的1411C-G颠倒，预计会导致leu461-to-val（L461V）取代。

毛滴虫营养不良1，光敏

高山等（1997年）研究了一种男性患者，其典型特征为毛发硫代营养不良（TTD1；601675），包括脆性头发，鱼鳞病，下巴和耳朵凸出的特征性面部，日晒敏感以及智力和发育迟缓。紫外线照射后，成纤维细胞株对患者进行的核苷酸切除修复（NER）的相对量约为正常值的65％，这是通过将修复斑片转换为可定量DNA断裂的方法确定的。UV存活曲线显示仅在每平方米大于4焦耳的剂量下存活减少。ERCC2基因的序列分析显示为leu461-to-val（L461V; 126340.0001）一个等位基因上的氨基酸716-730取代和缺失，而另一个等位基因上的ala725-pro（A725P; 126340.0003）取代。Frederick等人在 D色干性皮肤病D组患者中报告了L461V突变（1994年）和另外2名毛发硫代营养不良患者（见Takayama等人，1996年），而以前尚未报道过A725P突变。比较表明，A725P突变与TTD相关，具有中等的UV敏感性。

.0002 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，GLN726TER
Frederick等人在来自患有色素性干皮病补充组D（XPD；278730）的患者的XP67MA细胞系中（1994）发现ERCC2基因的外显子22的2176C-T转换，更改了726密码子从CAG（gln）到TAG（停止）。预测该突变将产生被34个氨基酸截断的蛋白质。尽管正常的XPD cDNA的表达可以显示出纠正XPD细胞中的UV敏感性表型，但带有此突变或L461V突变（126340.0001）的cDNA构建体却无法产生互补。

.0003毛滴虫病1，光敏性
ERCC2，ALA725PRO
为了讨论ERCC2基因中的ala725-pro（A725P）突变，由Takayama等在患有光敏性三硫代营养不良症（TTD1; 601675）的患者中以复合杂合状态发现（1997），参见126340.0001。

.0004 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，4-BP DEL，NT668
小林等（1997）报道了日本色素干性皮肤病补充组D（XPD；278730）的日本患者中XPD基因的2个致病性突变，仅该疾病的轻度皮肤症状，没有库卡因综合症，毛发硫代营养不良或其他神经系统并发症。该化合物杂合体中的突变之一是核苷酸668至671处的4 bp缺失，导致蛋白质移码和截断。另一个是核苷酸取代，导致丝氨酸541转化为精氨酸（S541R; 126340.0005）在XPD蛋白的解旋酶结构域IV中。患者的父亲是缺失的杂合子，而母亲是S541R突变的杂合子。一项表达研究表明，含有缺失或S541R错义突变的XPD cDNA无法恢复XPD细胞的紫外线敏感性，而野生型XPD cDNA将其恢复至正常水平。

.0005 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，SER541ARG
为了讨论XPD基因中ser541-arg（S541R）突变，该突变是由Kobayashi等在患有色素性干皮病补充组D（XPD; 278730）的患者中以复合杂合状态发现的（1997），参见126340.0004。

.0006毛滴虫病1，光敏性
包括XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，ARG112HIS
毛滴虫营养不良1，光敏

Botta等人 在11名患有光敏性毛发硫代营养不良症 1（TTD1; 601675）的意大利患者中（1998）发现5个是ERCC2基因arg112-his（R112H）突变的纯合子，2个是杂合的。

干燥皮肤色素沉着病，D组

布劳顿等（2001年）描述了一名28岁的女性，患有阳光敏感性，色素沉着变化和皮肤干燥性色素D 补充剂组D（XPD; 278730）典型的皮肤癌。突变分析揭示了ERCC2基因中的复合杂合突变：R112H突变和leu485-to-pro（L485P; 126340.0003）取代。

.0007毛滴虫病1，光敏性
ERCC2，ARG658CYS
Takayama等人在一个有光敏性毛发硫代营养素 -1（TTD1; 601675）的女孩中（1996）发现ERCC2基因的核苷酸位置2050的C到T转换，导致arg658到cys氨基酸变化（R658C）。其他等位基因上的致病突变被鉴定为gly713-to-arg（G713R; 126340.0008）。患者间断发生鱼鳞病和头皮脱发。

Vermeulen等在2例毛发硫代营养不良症患者中，在发烧期间出现了异常加重的异常特征（2001）发现ERCC2基因的一个R658C突变。

.0008毛滴虫病1，光敏性
ERCC2，GLY713ARG
Takayama等人在一个有光敏性毛发硫代营养素 -1（TTD1; 601675）的女孩中（1996）发现ERCC2基因的核苷酸位置2215的G到C转换，导致gly713到arg氨基酸替换。他们用R658C（126340.0007）以复合杂合状态鉴定了该突变。

.0009脑ocroococele骨骼综合征2（1例）
ERCC2，ASP681ASN
Graham等（2001）描述了一名患有脑脑筋膜骨骼综合征2（COFS2; 610756）的患者，该患者对ERCC2基因的2个突变是复合杂合的：arg616到trp无效突变（R616W; 126340.0010）和新型的asp681到asn（ D681N）突变。

.0010 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
脑球囊性骨骼肌综合症2，包括（1例患者）
ERCC2，ARG616TRP
干燥皮肤色素沉着病，D组

Taylor等人 在干性色素变性皮肤补充剂 D组（XPD; 278730）的XP1DU细胞系中（1997年）确定了ERCC2基因的复合杂合突变：arg616到trp的取代（R616W）和arg683到trp的取代（R683W; 126340.0015）。

脑筋膜骨骼骨骼综合征2

为了讨论ERCC2基因中的R616W突变，该突变在Graham等人的脑膜动骨骨骼综合征2（COFS2; 610756）患者中以复合杂合状态发现（2001），请参阅126340.0009。

.0011 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，2-BP DEL，1781TT
布劳顿等（2001年）描述了一个3岁的女孩，具有阳光敏感性和身心发育延迟（XPD; 278730），她是ERCC2基因突变的复合杂合子：在1781-1782年缺失了二核苷酸TT，导致移码和一个立即终止密码子，以及一个复杂的改变，即在1823年至1225年删除了三核苷酸AGA，并在该位点插入了TTTCGG（126340.0012）。后者导致密码子582和583的框内改变以及在与解旋酶结构域V相邻的密码子583之后添加谷氨酸残基。

.0012 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，3-BP DEL / 6-BP INS，NT1823
为了讨论在Bruceton 等人的患有色素干性皮肤病补充组D（XPD；278730）的患者中以复合杂合状态发现的ERCC2基因的ins / del突变（2001），参见126340.0011。

.0013 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，LEU485PRO
布劳顿等（2001年）描述了一名28岁的女性，患有阳光敏感性，色素沉着变化和皮肤干燥性色素D 补充剂组D（XPD; 278730）典型的皮肤癌。突变分析揭示了ERCC2基因中的复合杂合突变：arg112-his突变（R112H; 126340.0006），以前在光敏性三硫代营养不良症患者中发现，而leu485-pro-L（L485P）突变。

.0014毛滴虫病1，光敏性
ERCC2，ARG722TRP
Broughton等人在患有光敏性毛发硫代营养素 -1（TTD1; 601675）的患者中（1994）发现在ERCC2基因的核苷酸2166的纯合C到T转换导致arg722到trp（R722W）氨基酸替换。

.0015 XERODERMA PIGMENTOSUM，补充组D
ERCC2，ARG683TRP
Takayama等人在色素性干皮症补充组D（XPD; 278730）中进行了研究（1995年）在ERCC2基因的核苷酸2125处发现了C到T的转变，从而导致了arg683到trp（R683W）的取代。

Drane等（2004年）发现XPD患者的R683W突变成纤维细胞未能上调CYP24（CYP24A1；126065）对维生素D的反应，而骨桥蛋白（SPP1；166490）的上调是正常的。他们证明R683W突变通过TFIIH 干扰了ETS1（164720）的磷酸化，从而阻止了CYP24启动子上的配体维生素D受体（VDR; 601769）的结合以及该启动子上转录机制的正确组装。