韦格纳肉芽肿; GPA

韦格纳肉芽肿病，前；WG,前

细胞遗传学定位：6p21.3 基因组坐标（GRCh38）：6:30,500,001-36,600,000

▼ 说明

肉芽肿性多血管炎，以前称为韦格纳肉芽肿病，是一种具有复杂遗传背景的全身性疾病。其特征是上、下呼吸道坏死性肉芽肿性炎症、肾小球肾炎、血管炎以及患者血清中存在抗中性粒细胞胞浆自身抗体（ANCA）。这些 ANCA 是针对特定靶抗原蛋白酶 3（PR3、PRTN3；177020）的抗体，蛋白酶存在于中性粒细胞（PMN） 的初级天青粒细胞和单核细胞的溶菌酶中。在中性粒细胞的细胞因子引发时，PR3 易位到细胞表面，其中 PR3-ANCA 可以与其抗原相互作用并激活中性粒细胞。来自具有活性 GPA 的患者的 PMN 在其表面表达 PR3，产生呼吸爆发，并在 PR3-ANCA 激活后释放蛋白水解酶。其结果是自我维持的炎症过程（Jagiello et al., 2004）。

▼ 命名法

Falk 等人注意到有证据表明弗里德里希·韦格纳博士是二战前和二战期间的纳粹党成员（2011），为美国风湿病学会、美国肾脏病学会和欧洲抗风湿病联盟撰文，建议不再使用同名“韦格纳肉芽肿病”，而代之以象征 GPA 的“肉芽肿性多血管炎”。福尔克等人（2011） 指出肉芽肿性多血管炎最初被 Klinger（1931） 描述为结节性多动脉炎的一种变体，然后由 Wegener（1936, 1939） 更详细地描述为一种单独的综合征。

▼ 测绘

贾吉洛等人（2004） 使用来自 GPA 的 150 名德国北部患者和 100 名德国北部健康对照的混合 DNA，对代表细胞凋亡相关基因的 202 个微卫星标记进行了扩展关联筛选。六种微卫星等位基因模式与该疾病显着相关。经过多次校正后，一个标记仍然显着相关。该标记代表类视黄醇 X 受体-β 基因（RXRB；180246），位于 6p21.3 号染色体上 HLA-DPB1（142858） 和 DAXX（603186） 基因之间的主要组织相容性复合体（MHC） 中。HLA-DPB1 分型以及使用额外微卫星和 SNP 对该区域进行精细定位显示，与对照相比，WG 与 DPB10401 等位基因有很强的关联性（比值比为 3.91）。此外，扩展的单倍型 DPB10401/RXRB03 显示与 GPA 的关联性更强（优势比为 6.41）。

莱昂斯等人（2012） 在一个由 1,233 名英国 ANCA 相关血管炎患者和 5,884 名对照者组成的发现队列中进行了一项全基因组关联研究，并在 1,454 名北欧患者和 1,666 名对照者中重复了该研究。莱昂斯等人（2012） 发现 MHC 和非 MHC 与 ANCA 相关性血管炎相关，并且还表明肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎在遗传上是不同的。最强的遗传关联与 ANCA 的抗原特异性有关，而不是与临床综合征有关。肉芽肿性多血管炎与 rs3117242 处的 HLA-DP（142858） 相关（与对照相比，p = 3.1 x 10（-85）；比值比 = 5.39）。抗蛋白酶 3 ANCA 与 HLA-DP 以及编码 α-1-抗胰蛋白酶（SERPINA1; 107400） 和蛋白酶 3 的基因相关（p = 6.2 x 10（-89）; p = 5.6 x 10（-12） ，p = 2.6 x 10（-7））。抗髓过氧化物酶 ANCA 与 HLA-DQ 相关（p = 2.1 x 10（-8））。莱昂斯等人（2012） 的结论是，他们的研究证实了 ANCA 相关血管炎的发病机制具有遗传成分，显示了肉芽肿性多血管炎和与 ANCA 特异性相关的显微镜下多血管炎之间的遗传差异，并表明针对自身抗原蛋白酶 3 的反应是蛋白酶 3 ANCA 相关血管炎的主要致病特征。莱昂斯等人（2012） 进一步表明，他们的数据为蛋白酶 3 ANCA 相关血管炎和髓过氧化物酶 ANCA 相关血管炎是不同的自身免疫综合征这一概念提供了初步支持。