色素性视网膜炎 32； RP32

有证据表明色素性视网膜炎 32（RP32）是由染色体 1p13 上 CLCC1 基因（617539）的纯合突变引起的。

有关色素性视网膜炎的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

张等人（2005）报道了一个巴基斯坦大家族（家族 61030）患有严重的色素性视网膜炎（RP）。所有 9 名患者均在儿童早期出现夜盲症，并伴有畏光和眼球震颤。视力逐渐下降，周边视力逐渐丧失。检查发现，9 名患者中有 8 名视力严重受限，其中 3 名患者仅在 30 岁左右有手部运动知觉，一名 45 岁女性仅具有光知觉，4 名患者在 20 岁左右没有光知觉。人生的第四个和第五个十年。眼底镜显示蜡质苍白盘状，视网膜动脉明显变细，视网膜广泛呈灰灰色地毯样变性，视网膜中周部有典型的骨针状色素沉着，且色素沉着范围和数量随年龄增长而增加。在所有黄斑区可见的受影响个体中都存在进行性黄斑变性的证据。对 2 名受影响的家庭成员进行的视网膜电图（ERG）记录显示，视杆细胞和视锥细胞功能广泛丧失：22 岁的 10 号个体的任何一只眼睛都没有明显的视杆细胞或视锥细胞反应，11 岁的 17 号个体对 30 Hz 没有可识别的视锥细胞反应闪烁，仅一只眼睛有轻微残余视杆功能。作者得出的结论是，这种严重的光感受器功能障碍和年轻时的视力丧失表明存在严重的杆锥变性，与色素性视网膜炎的诊断一致。

李等人（2018）研究了分离常染色体隐性 RP 的 6 个巴基斯坦血统家族（家族 2 至 7）和 1 个英国-孟加拉国家族（家族 8），以及最初由 Zhang 等人报道的巴基斯坦家族（家族 1）（2005）作为家庭 61030。受影响的个体在生命的第一个或第二个十年出现夜盲症，并在眼底镜检查中表现出常染色体隐性 RP 的典型表现，包括视盘苍白、视网膜血管衰减和视网膜内色素迁移。成年期进行的 ERG 是不可记录的。对第 8 族先证者进行的眼底自发荧光成像显示自发荧光广泛丧失，光学相干断层扫描显示整个黄斑的外核和光感受器层丧失，偶尔有保留光感受器的小病灶。

▼ 遗传

张等人报道的 RP32 在巴基斯坦近亲家庭（61030）中的遗传模式（2005）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

在排除巴基斯坦近亲家庭（家族 61030）中的已知 RP 位点后，Zhang 等人（2005）进行了全基因组扫描，结果显示与染色体 1p21.2-p13.3 的 10.5-cM 区域（位于 D1S2896 和 D1S457 之间）的标记存在连锁。在 D1S485 获得了最高的 lod 分数（theta = 0.0 时为 6.54）。张等人（2005）指出，这个被命名为 RP32 的基因座距离 ABCA4 基因（601691）约 4.9 cM，该基因座被排除在连锁区域之外。

在 2 个巴基斯坦血统家庭（家庭 6 和 7）和一个英国-孟加拉国家庭（家庭 8）中分离出常染色体隐性 RP，Li 等人（2018）进行了全基因组 SNP 作图，并在染色体 1p13.3 上鉴定了一个 1.2 Mb 的纯合性区域，其两侧是 3 个家族中所有受影响个体共有的标记 rs17020437 和 rs587727。随着另外 5 个具有 CLCC1 相关 RP 的巴基斯坦家庭（家庭 1 至 5）的加入，所有受影响家庭成员共有的自合区域进一步细化为 322 kb 间隔，两侧为 rs1333130 和 rs587727（chr1:108,820,610-109,142,651； GRCh38）。共享相同的 SNP 单倍型表明，常染色体隐性遗传 RP 出现在所有 8 个家族中，均来自相同的祖先突变。

▼ 分子遗传学

通过全外显子组测序，对来自巴基斯坦一个大的近亲血缘家族（家族 1）的 RP 受影响个体进行了全外显子测序，最初由Zhang 等人报道（2005）作为家庭 61030，Li 等人（2018）鉴定了 CLCC1 基因（D25E; 617539.0001）中错义突变的纯合性，该突变与疾病完全分离。对另外 123 个患有 RP 的巴基斯坦近亲家族进行 CLCC1 测序，发现另外 4 个家族（家族 2、3、4 和 5）的 D25E 突变纯合性与疾病分离。另外，另外 2 个巴基斯坦血统家族（家族 6 和家族 7）和一个分离常染色体隐性 RP 的英国-孟加拉国家族（家族 8）的受影响成员也被发现为 CLCC1 基因 D25E 突变纯合子。这 8 个家族在染色体 1p13.3 处具有相同的 SNP 单倍型，表明该突变遗传自共同的祖先。D25E 变体在 200 多个种族匹配的对照染色体或 dbSNP 或 1000 Genomes 数据库中未发现，尽管它存在于 gnomAD 数据库的南亚人群中的 12 个杂合子和 1 个纯合子中（南亚人中等位基因频率为 0.0004553），总计 0.000057）。