溶质载体家族 4（硼酸钠协同转运蛋白），成员 11； SLC4A11

碳酸氢盐转运蛋白相关蛋白 1；BTR1
钠偶联硼酸协同转运蛋白 1；NABC1

HGNC 批准的基因符号：SLC4A11

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:3,227,417-3,239,559（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Parker 等人通过在数据库中搜索碳酸氢盐转运蛋白的同源物（例如，SLC4A4；603345），然后对肾脏 cDNA 文库进行 PCR（2001）克隆了SLC4A11，他们将其称为BTR1。预测的蛋白质含有 891 个氨基酸，计算分子量为 100 kD。BTR1 有 14 个跨膜结构域和细胞内 N 端和 C 端。它含有多个细胞内磷酸化位点和2个细胞外N-糖基化位点。无细胞翻译后的 SDS-PAGE 显示 BTR1 的表观分子质量为 90 kD。BTR1 被 N-糖基化，但尚不清楚是否有 1 个位点或两个位点都被修饰。Northern印迹分析检测到肾脏、唾液腺、睾丸、甲状腺和气管中表达强，小脑、食道和乳腺中表达较弱。

▼ 基因结构

帕克等人（2001）确定 SLC4A11 基因至少包含 19 个外显子。假定的 GC 框位于转录起始位点的上游，但不存在 CCAAT 或 TATA 框。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Parker 等人（2001）将 SLC4A11 基因定位到染色体 20p12。维塔纳等人（2006）将先天性遗传性内皮营养不良（CHED; 217700）的隐性形式（以前称为 CHED2）对应到 20p13，并证明了 SLC4A11 中导致 CHED 的突变，从而将 SLC4A11 基因定位于该区域。

▼ 基因功能

帕克等人（2004）表明 BTR1（他们将其称为 NABC1）是一种普遍存在的生电钠偶联硼酸盐转运蛋白，对于细胞硼稳态以及细胞生长和增殖至关重要。

Vilas 等人使用原位交联、全氟辛酸（PFO）-PAGE 和免疫沉淀（2012）证明 SLC4A11 以二聚体形式存在于质膜中。

▼ 分子遗传学

维塔纳等人（2006）在常染色体隐性角膜内皮营养不良（CHED; 217700）的 20p13 关键连锁区间中鉴定出 SLC4A11 基因，以前称为 CHED2，并通过 RT-PCR 证实了其在角膜内皮中的表达。胚胎小鼠眼睛的原位杂交也显示出在胚胎第 18 天（相当于人类妊娠第 5 个月）的角膜中的表达，即人类 CHED 病理学发生的时间。SLC4A11 的筛选表明，在缅甸家系中存在与 CHED 共分离的纯合 arg755-to-gln 突变（R755Q；610206.0001）。对巴基斯坦和印度家庭的进一步研究表明，10 个常染色体隐性遗传 CHED 家庭的 SLC4A11 基因共有 7 种不同的突变。维塔纳等人（2006）发现编码膜结合钠硼酸协同转运蛋白的 SLC4A11 中的突变会通过阻断其膜靶向或无义介导的衰变而导致蛋白质功能丧失。Vithana 等人的报告（2006）关于 CHED 是首次描述与转运蛋白相关的人类疾病，据报道转运蛋白调节细胞内硼浓度，而人类对这种转运蛋白的稳态知之甚少。

焦等人（2007）证实 SLC4A11 基因突变导致常染色体隐性遗传 CHED。他们在所研究的 16 个家庭中的 12 个受影响的成员中发现了该基因的纯合突变。

Desir 等人在 3 个近亲家庭和 3 个非近亲家庭的患有角膜营养不良和知觉性耳聋（CDPD; 217400）的受影响成员中（2007）分别鉴定了 SLC4A11 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见 610206.0009-610206.0016）。至少 100 名对照者中未发现突变。

通过基因表达的系列分析，Gottsch 等人（2003）发现与对照组相比，Fuchs 角膜内皮营养不良患者的角膜中 SLC4A11 显着下调（参见 FECD4, 613268）。维塔纳等人（2008）分析了 89 例晚发 FECD 患者的 SLC4A11 基因，其中 8 例有 FECD 家族史，并在 1 例家族性病例和 3 例散发性病例中发现了 4 个杂合突变（分别为 610206.0017-610206.0020）。维塔纳等人（2008）建议 CHED 患者的杂合携带者父母应仔细检查晚发性角膜病理；他们指出，在早期研究中尚未在 CHED 患者的父母中检测到临床病理（Vithana 等，2006）。

维拉斯等人（2012）证明 SLC4A11 是二聚体，并且异二聚体在野生型和突变型 SLC4A11 蛋白之间形成。当单独表达时，引起 FECD 和 CHED 的突变 SLC4A11 蛋白主要保留在细胞内。与野生型 SLC4A11 共表达部分挽救了 CHED 突变体的细胞表面转移，但不能挽救 FECD 突变体。SLC4A11 的 CHED 等位基因不影响野生型 SLC4A11 的细胞表面加工，而 FECD 突变体降低了野生型细胞表面加工效率。维拉斯等人（2012）得出结论，FECD 突变体导致野生型 SLC4A11 向细胞表面移动的减少有助于解释这种疾病的显性遗传，同样，CHED 突变体未能影响野生型 SLC4A11 的加工解释了缺乏CHED 携带者中发现的症状以及该疾病的隐性性质。

▼ 等位基因变异体（20 个精选示例）：

.0001 角膜内皮营养不良
SLC4A11、ARG755GLN

在一个缅甸家庭中，Vithana 等人（2006）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 17 中 2264G-A 转变的纯合性，导致 arg755-to-gln（R755Q）突变，作为角膜内皮营养不良的基础（CHED; 217700）。他们在来自印度的一个家庭中发现了相同的突变。焦等人（2007）在患有 CHED 的印度家庭受影响成员中发现了相同的突变。两份报告中的印度家庭来自印度南部的不同地区，似乎没有亲属关系（Kannabiran，2007）。

.0002 角膜内皮营养不良
SLC4A11、SER489LEU

在一个巴基斯坦家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因中的错义突变（ser489 到 leu（S489L））共分离。氨基酸取代源自外显子 12 中的 1466C-T 转变。

.0003 角膜内皮营养不良
SLC4A11、GLY464ASP

在 3 个巴基斯坦近亲家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因中的 gly464 至 asp（G464D）突变具有纯合性共分离。氨基酸取代源自外显子 11 中的 1391G-A 转变。这些家族的单倍型分析显示出一个共同区域，表明存在创始人效应。

.0004 角膜内皮营养不良
SLC4A11、ARG605TER

在一个来自印度的近亲家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因中的 arg605-to-ter（R605X）突变呈纯合性共分离。氨基酸取代源自外显子 14 中的 1813C-T 转变。 Jiao 等人（2007）在 2 个 CHED 家族受影响的成员中发现了相同的突变。

.0005 角膜内皮营养不良
SLC4A11，4-BP DEL

在一个来自印度的近亲家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因外显子 4 中的 4 bp 缺失 353_356delAGAA 共分离。

.0006 角膜内皮营养不良
SLC4A11、ARG869CYS

在一个来自印度的近亲家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因中的 arg869-to-cys（R869C）突变呈纯合性共分离。氨基酸取代源自外显子 18 中的 2605C-T 转变。

.0007 角膜内皮营养不良
SLC4A11，IVS15AS，-6，DEL/INS

在印度的一个近亲家庭中，Vithana 等人（2006）发现角膜内皮营养不良（CHED; 217700）与 SLC4A11 基因内含子 15 中的缺失插入突变共分离，该突变使剪接受体位点失活。

.0008 角膜内皮营养不良
SLC4A11、ARG869HIS

Jiao 等人在 2 个患有角膜内皮营养不良（CHED; 217700）的家庭的受影响成员中（2007）在 SLC4A11 基因外显子 18 的核苷酸 9469 处发现 G 到 A 的转变，导致 arg869 到 his（R869H）的取代。

.0009 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、8-BP DEL、NT473

Desir 等人在来自东欧的一个患有角膜营养不良和知觉性耳聋的吉普赛血缘家庭成员中（CDPD；217400）（2007）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 4 中 8 bp 缺失（473delGCTTCGCC）的纯合性，预计会引起移码并导致截短的 160 个残基蛋白质。至少 100 名对照者中未发现这种突变，其中至少 35 名对照者种族匹配。

.0010 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11，4-BP DEL/1-BP INS，NT460

在来自多米尼加共和国的一个患有角膜营养不良和知觉性耳聋的近亲家庭成员中（CDPD；217400），Desir 等人（2007）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 11 中 4-bp del/1-bp ins（1378delTACGinsA）的纯合性，导致 tyr460 缺失，并用 thr 替换 ala461，现在位于第 460 位。至少 100 名对照者，其中至少 35 名是种族匹配的。

.0011 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、ARG488LYS

Desir 等人在患有角膜营养不良和知觉性耳聋的摩洛哥近亲家庭成员中（CDPD；217400）（2007）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 11 中 1463G-A 转变的纯合性，导致 arg488 到 lys（R488K）取代。至少 100 名对照者中未发现这种突变，其中至少 35 名对照者种族匹配。

.0012 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、LEU843PRO

在患有角膜营养不良和知觉性耳聋的非近亲南美印第安家庭的受影响成员中（CDPD；217400），Desir 等人（2007）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 18 中 2528T-C 转换的复合杂合性，导致 leu843 到 pro（L843P）取代，以及 SLC4A11 基因外显子 16 中的 8 bp 重复（2233dupTATGACAC）（ 610206.0013），产生截短的 751 个残基蛋白质。在患有 CDPD 的荷兰非近亲结婚家庭的受影响成员中，Desir 等人（2007）鉴定了 L843P 的复合杂合性和 SLC4A11 基因（610206.0014）外显子 17 中的 32 bp 缺失（2423del32），导致截短的 916 个残基蛋白质。至少 100 名对照者中未发现突变，其中至少 35 人是种族匹配的。

.0013 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11，8-BP DUP，NT2233

Desir 等人讨论了在角膜营养不良和知觉性耳聋（CDPD; 217400）患者中以复合杂合状态发现的 SLC4A11 基因中的 8 bp 重复（2233dup8）（2007），参见 610206.0012。

.0014 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、32-BP DEL、NT2423

Desir 等人讨论了在角膜营养不良和知觉性耳聋（CDPD; 217400）患者中以复合杂合状态发现的 SLC4A11 基因中的 32 bp 缺失（2423del32）（2007），参见 610206.0012。

.0015 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、SER213PRO

Desir 等人对一名 24 岁的塞法迪犹太妇女进行了研究，她的父母非近亲结婚，患有角膜营养不良和知觉性耳聋（CDPD; 217400）（2007）鉴定了 SLC4A11 基因外显子 5 中的 637T-C 转换和外显子 18 中的 2566A-G 转换的复合杂合性，导致 ser213 到 pro（S213P）取代和 met856 到 val（M856V） ; 610206.0016）分别替换。患者7岁时接受了角膜移植手术；她在 17 岁时被诊断出听力损失。在至少 100 名对照者中没有发现这两种突变，其中至少 35 人是种族匹配的。

.0016 角膜营养不良和知觉性耳聋
SLC4A11、MET856VAL

Desir 等人讨论了在角膜营养不良和知觉性耳聋（CDPD; 217400）患者的复合杂合状态下发现的 SLC4A11 基因中的 met856-to-val（M856V）替换（2007），参见 610206.0015。

.0017 角膜营养不良，福斯内皮细胞，4
SLC4A11，GLY709GLU

Vithana 等人对一名患有 Fuchs 内皮性角膜营养不良 4（613268）的 61 岁中国男性进行了研究（2008）鉴定了 SLC4A11 基因中 2126G-A 转变的杂合性，导致保守残基处的 gly709-to-glu（G709E）取代。在 354 名对照者中未发现该突变，其中包括 210 名华人。对 HEK293 细胞中表达模式的分析表明，与野生型相比，G709E 突变体的表达显着降低。免疫印迹分析、细胞表面定位生化分析和共聚焦免疫定位表明，突变型 G709E 蛋白在细胞表面定位方面也存在缺陷。患者确诊时59岁；据报道，他已故的父亲也受到同样的影响。

.0018 角膜营养不良，福斯内皮细胞，4
SLC4A11，THR754MET

Vithana 等人对一名患有 Fuchs 内皮性角膜营养不良 4（613268）的 59 岁中国男性进行了研究（2008）鉴定了 SLC4A11 基因中 2261C-T 转变的杂合性，导致保守残基处的 thr754 到met（T754M）取代。在 354 名对照者中未发现该突变，其中包括 210 名华人。免疫印迹分析、细胞表面定位的生化分析和共聚焦免疫定位表明突变的T754M蛋白在细胞表面的定位存在缺陷。该患者确诊时53，无该病家族史。

.0019 角膜营养不良，福斯内皮细胞，4
SLC4A11，2-BP DEL，99TC

Vithana 等人对一名患有 Fuchs 内皮性角膜营养不良 4（613268）的 68 岁中国女性进行了研究（2008）鉴定了 SLC4A11 基因中 2 bp 缺失（99delTC）的杂合性，预计会导致提前终止密码子。在 354 名对照者中未发现该突变，其中包括 210 名华人。该患者于60岁时确诊，无该病家族史。

.0020 角膜营养不良，福斯内皮细胞，4
SLC4A11，GLU399LYS

Vithana 等人对一名患有 Fuchs 内皮性角膜营养不良 4（613268）的 59 岁印度女性进行了研究（2008）鉴定了 SLC4A11 基因中 1195G-A 转变的杂合性，导致保守残基处发生 glu399 到 lys（E399K）取代。在 354 名对照者中未发现该突变，其中 144 名是印度裔。对 HEK293 细胞中表达模式的分析表明，与野生型相比，E399K 突变体的表达显着降低。免疫印迹分析、细胞表面定位生化分析和共聚焦免疫定位表明，突变型E399K蛋白在细胞表面定位方面也存在缺陷。该患者确诊时53，无该病家族史。