构造家族，成员 1； TCTN1
TECTONIC 1; TECT1
TECTONIC
HGNC 批准的基因符号：TCTN1
细胞遗传学位置：12q24.11 基因组坐标（GRCh38）：12:110,614,129-110,649,430（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Reiter 和 Skarnes（2006） 鉴定了小鼠和人类的 TCTN1，他们将其命名为 tectonic，以希腊语“建造者”的意思命名，因为它明显参与了多种发育过程。推导的小鼠蛋白含有593个氨基酸，并具有N端信号肽。数据库分析表明，tectonic 是进化上保守的分泌和跨膜蛋白家族的创始成员，该家族包括小鼠和人类 TCTN2（613846） 和 TCTN3（613847） 以及单个果蝇 tectonic 同源物。在小鼠胚胎中，构造在参与刺猬（参见 SHH；600725）信号传导的区域中表达。它首先在腹侧结的原肠胚形成阶段表达。在胚胎第 9.5 天，它在肠内胚层、肢芽、脊索、体节、神经管和底板中表达。
▼ 基因结构
Reiter 和 Skarnes（2006） 确定小鼠构造基因包含 13 个外显子。
▼ 测绘
Gross（2011） 根据 TCTN1 序列（GenBank BC040113） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 TCTN1 基因定位到染色体 12q24.11。
Reiter 和 Skarnes（2006） 将小鼠构造基因定位到 5 号染色体。
▼ 基因功能
Reiter 和 Skarnes（2006） 发现小鼠构造调节了 smoothened（SMOH; 601500） 和 Rab23（606144） 下游的 hedgehog（参见 SHH; 600725） 信号传导，并且是最大刺猬激活所必需的。
Garcia-Gonzalo 等人利用小鼠蛋白质和培养的小鼠细胞的质谱分析和免疫沉淀研究（2011） 表明 Tctn1 是纤毛病相关蛋白复合物的一部分，并与纤毛病相关的多个基因相互作用，包括 Mks1（609883）、Cc2d2a（612013） 和 Tctn2（613846）。2 个最强的相互作用因子是 Tctn2 和 Tctn3（613847），表明这 3 个构造蛋白是同一复合体的一部分。在某些条件下，TCTN1 还与 B9d1（614144） 和 Tmem216（613277）、Tmem67（609884） 和 Cep290（610142） 相互作用。在培养的纤毛细胞中，Tctn1 与这些蛋白质一起定位于纤毛轴丝和基体之间的过渡区，在那里以组织依赖性方式调节纤毛发生。对 Tctn1 缺失小鼠的成纤维细胞的研究表明，构造复合体还控制纤毛膜组成，并且是 Adcy3（600291）、Pkd2（173910）、Smo（601500） 和 Arl13b（608922） 正确纤毛定位所必需的。
▼ 分子遗传学
Garcia-Gonzalo 等人通过纯合性作图和候选基因测序（2011） 在 2 个患有 Joubert 综合征（JBTS13; 614173） 的孟加拉近亲父母出生的姐妹中发现了 TCTN1 基因（609863.0001） 的纯合剪接位点突变。对 4 个 TCTN1 基因座纯合子家族和 48 个 JBTS 家族的调查未发现其他突变，表明 TCTN1 突变是 Joubert 综合征的罕见原因。
Srour 等人在患有 JBTS13 的 27 周大男性胎儿中（2015） 鉴定了 TCTN1 基因中的复合杂合突变（609863.0001 和 609863.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行功能研究和患者细胞的研究。
▼ 动物模型
Reiter 和 Skarnes（2006） 发现构造无效的小鼠在胚胎第 13.5 天到 16.5 天之间死亡，并表现出前脑无裂畸形。V3 中间神经元在构造突变体中丢失。构造无效小鼠腹侧神经标记的丢失伴随着通常仅限于更多背侧区域的基因的腹侧扩张。对 tectonic-Shh 双突变体的检查表明，tectonic 可以抑制和激活刺猬信号传导。
Garcia-Gonzalo 等人通过对 Tctn1-null 小鼠的研究（2011） 确定 Tctn1 以组织依赖性方式是纤毛发生所必需的。Tctn1缺失小鼠表现出节点血流破坏、偏侧性缺陷和神经管背侧化。基体与细胞质膜对接，但未能延伸轴丝。然而，纤毛存在于脊索、早期肠道上皮以及神经管周围和肢芽中的间充质细胞中。Tctn1 -/- 胚胎在一个或两个后肢上发育出额外的轴前趾。尽管Shh 表达正常，但下游信号传导受到干扰，表明Tctn1 是纤毛依赖性Shh 信号转导所必需的。Tctn2（613846）-null 和 Cc2d2a（612013）-null 小鼠表现出相似的表型，表明这 3 个基因具有以组织特异性方式影响纤毛发生的共同功能。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 朱伯特综合症 13
TCTN1，IVS1AS，AG，-2
Garcia-Gonzalo 等人通过对 2 名患有 Joubert 综合征（JBTS13; 614173） 的孟加拉国近亲父母出生的姐妹进行纯合性作图，然后进行候选基因测序（2011） 在 TCTN1 基因的内含子 1 中发现了纯合的 A 到 G 转变，导致剪接位点突变，预计会破坏其功能所需的蛋白质结构域。在 96 个对照或千人基因组计划数据中未发现该突变。脑 MRI 显示小脑蚓部发育不全和磨牙征，这是 JBTS 的特征性放射学特征。一名女孩还患有双侧额颞叶脑回肥大。7 岁时的眼科评估和 4 岁时的肾脏超声检查均正常。
Srour 等人在带有 JBTS13 的 27 周大男性胎儿（HSJ-JBTS-2） 中（2015） 鉴定了 TCTN1 基因中的复合杂合突变：c.342-2A-C（c.342-2A-C, NM_001082538.2），作者称其与 Garcia-Gonzalo 等人鉴定的突变相同（2011） 和 c.898C-T 转换，导致 arg300 到 ter（R300X; 609863.0002） 替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的。没有进行功能研究和患者细胞的研究。
.0002 朱伯特综合症 13
TCTN1，ARG300TER
讨论 TCTN1 基因中的 c.898C-T 转换（c.898C-T，NM_001082538.2），导致 arg300 到 ter（R300X） 取代，这种取代在胎儿的复合杂合状态中被发现Joubert 综合征 13（JBTS13；614173），作者：Srour 等人（2015），参见 609863.0001。
