肌萎缩侧索硬化症 2，青少年; ALS2

ALS，青少年；ALSJ

青少年肌萎缩侧索硬化症 2（ALS2）可能是由染色体 2q33 上编码 alsin（ALS2; 606352）的基因纯合突变引起的。

青少年原发性侧索硬化症（PLSJ; 606353）和婴儿期发病的上行性痉挛性麻痹（IAHSP; 607225）是具有重叠表型的等位基因疾病。

有关肌萎缩侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 ALS1（105400）。

▼ 临床特征

在阿米什隔离中，Gragg 等人（1971）观察到 2 兄弟在第一个十年出现了 ALS 症状：远端肌肉萎缩、深部腱反射增强、痉挛和肌束颤动。Refsum 和 Skillicorn（1954）在 2 个兄弟和一个姐妹中描述了相同的表型，发病年龄为 3 至 5 岁。他们表示，这种情况与肌萎缩侧索硬化症（ALS；105400）没有区别。

亨塔蒂等人（1992, 1994）报道了一个突尼斯家庭，其中 10 名成员患有青少年发病的 ALS，症状在 3 岁至 23 岁之间开始。该疾病的特征是肢体、面部和咽部肌肉进行性痉挛，伴有痉挛步态和痉挛性构音障碍。一些患者出现手部和腓骨肌萎缩。一些患者出现无法控制的笑声和哭泣，与假性延髓症状一致。本·哈米达（Ben Hamida）等人在一系列受影响的家庭中也报告了这个家庭（1990）。

克雷斯等人（2005）报道了一名近亲出生的土耳其男子，经 ALS2 基因突变证实患有青少年 ALS（606352.0011）。他患有严重的病程，2岁时出现行走困难、步态痉挛、反射亢进和足底伸肌反应。痉挛性四肢轻瘫和假性延髓麻痹分别发生在 12 岁和 15 岁时。他 16 岁时开始坐轮椅，18 岁时患上关节炎。他还患有轻度上肢和下肢远端肌萎缩症。

白川等人（2009）报道了两名日本兄弟，他们的父母无关，患有青少年肌萎缩侧索硬化症（ALS）。受影响更严重的哥哥在13个月大时开始踮着脚尖走路，从未跑步过。他在 11 岁时出现构音障碍，并在 14 岁时丧失说话能力。32 岁时，他出现下肢痉挛、足底伸肌反应和舌头完全麻痹。他有轻微的下运动神经元受累症状，四肢远端肌肉萎缩，认知功能正常。弟弟病情较轻，3岁就可以走路，但小学时就可以参加体育运动。23岁时，他言语不清，四肢轻度肌肉萎缩，认知能力正常。

临床变异性

谢林等人（2014）报道了 2 个不相关的近亲家庭，其中一对同胞患有 ALS2，表现为严重痉挛性四肢瘫痪和全身性肌张力障碍。两名孟加拉裔同胞从童年时期就开始出现上肢和下肢痉挛。姐姐患有整体发育迟缓，2岁时还不能走路，而弟弟则有正常的运动里程碑，并在12个月大时开始用脚趾走路。13 岁时，姐姐坐轮椅，出现明显的肢体痉挛、挛缩、肌张力障碍、眼球震颤、心律失常和远端下肢萎缩，表明下运动神经元受累。7岁时，弟弟出现肢体痉挛，伴有阵挛和肌张力障碍、共济失调和反射亢进。两名患者均患有轻度小头畸形。一名无关的 32 岁土耳其男子受到严重影响。他在 2 至 3 岁时出现行走困难，并在 8 岁时开始依赖轮椅。这种疾病是进行性的，他变得患有吞咽困难、严重肌肉无力和萎缩、挛缩、痉挛、肌张力障碍、角弓反张和颈后肌。深部脑刺激并没有带来改善。认知能力似乎完好无损。据报道，他的妹妹也受到了类似的影响。谢林等人（2014）指出，这些患者除了 ALS 的典型症状外还表现出肌张力障碍，从而扩大了与 ALS2 相关的表型谱。

▼ 测绘

通过对一个患有青少年 ALS 的突尼斯大近亲家庭进行连锁分析，Hentati 等人（1992）建立了与染色体 2q33-q35 的连锁（标记 D2S72 的最大 lod 得分为 7.67）。单倍型分析表明 CRYG（123660）和 COL3A1（120180）之间有 20 至 25 cM 的间隔。通过对该家族的进一步连锁分析，Hentati 等人（1994）将 ALS2 基因座细化至 D2S115 和 D2S155 之间的 8 cM 区域。通过连锁和单倍型分析，Hosler 等人（1998）将 ALS2 基因座细化至 1.7-cM 区域。秦野等人（1999）通过包含在 YAC 重叠群中，将 ALS2 基因分配给 2q33-q34。

▼ 分子遗传学

本·哈米达（Ben Hamida）等人报告称，突尼斯家庭的受影响成员中（1990）和 Hentati 等人（1992，1994），杨等人（2001）和秦野等人（2001）鉴定出 ALS2 基因中的纯合突变（606352.0001）。

Sheerin 等人在来自 2 个不相关的近亲家庭的 2 对同胞中，患有与肌张力障碍相关的严重青少年 ALS（2014）在 ALS2 基因中发现了 2 个不同的纯合截短突变（G668X, 606352.0016 和 c.4573dupG, 606352.0017）。其中1个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，而另一个家族的突变是通过候选基因测序发现的。没有进行变体的功能研究。