精神分裂症易感 18

SLC1A1基因编码由中枢神经系统中的神经元选择性表达的高亲和性兴奋性氨基酸转运蛋白。与其他高亲和力谷氨酸转运蛋白不同，SLC1A1在清除细胞外空间的谷氨酸中没有发挥主要作用。SLC1A1也是神经元摄取半胱氨酸的主要途径，半胱氨酸是谷胱甘肽合成中的限速底物（Kanai和Hediger，1992；Aoyama等，2006；Berman等，2011的综述）。

▼ 克隆和表达
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Kanai和Hediger（1992）克隆了兔Slc1a1，他们将其称为Eaac1。推导的524个氨基酸的蛋白质具有至少10个潜在的跨膜结构域和在乙酰胆碱和生物胺的受体中发现的富含丝氨酸的基序。Northern印迹分析在大多数受检兔子组织中检测到Eaac1表达异常，在肠，肾和脑中表达最高。

Berman等（2011年）发现SLC1A1基因在小鼠和人中脑的多巴胺能神经元中表达。

Porton等（2013）报告了3种SLC1A1 / EAAC1 mRNA的鉴定和表征：一种源自内部启动子的转录本，称为P2，以区别于由主启动子（P1）生成的转录本，还有2种选择性剪接的mRNA：ex2skip，缺失第2外显子，缺失ex11skip，而缺失第11外显子。所有同工型均抑制了全长EAAC1转运蛋白对谷氨酸的吸收。Ex2skip和ex11skip还显示部分共定位并与全长EAAC1蛋白相互作用。这三种同工型在人和小鼠之间是进化保守的，并且在非病理条件下在脑，肾和淋巴细胞中表达，表明这些同工型是EAAC1的生理调节因子。Porton等（2013年）发现在特定条件下，与对照组相比，所有SLC1A1转录本在强迫症受试者（OCD; 164230）的淋巴细胞中均差异表达。

▼ 测绘
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通过对一组人/啮齿动物体细胞杂种进行Southern分析，并通过荧光原位杂交（FISH），Smith等人（1994年）将EAAC1基因定位到9p24号染色体。

▼ 基因功能
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Kanai和Hediger（1992）发现兔Eaac1是一种高亲和力的谷氨酸转运蛋白，它也转运天冬氨酸，但不转运其他氨基酸。

史密斯等（1994）提出EAAC1基因突变可能是造成二羧酸氨基酸尿症（222730）或家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS; 105400）的原因。

在肾脏中，EAAC1由肾小管细胞表达，在其中它是尿液中谷氨酸和天冬氨酸再摄取的主要途径（Aoyama等，2006）。

Lin等（2001年）使用酵母2杂交检测来鉴定与EAAC1相互作用的蛋白质。称为GTRAP3-18（605709）的这种蛋白质在许多组织中表达，定位于细胞膜和细胞质，并与EAAC1的羧基末端胞内域特异性相互作用。通过降低底物亲和力，增加细胞中GTRAP3-18的表达可降低EAAC1介导的谷氨酸转运。视黄酸可以上调GTRAP3-18的表达，从而导致EAAC1介导的谷氨酸转运减少。Lin等（2001年）得出的结论是，谷氨酸转运蛋白可以得到有效调节，GTRAP可以调节归因于EAAC1的转运功能。GTRAP3-18在调节EAAC1的代谢功能中可能很重要。

▼ 分子遗传学
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精神分裂症的易感性18

Myles-Worsley等（2013年）调查了5代帕劳族（亲属3501），其将精神分裂症和精神分裂性情感障碍（SCZD18；615232）隔离开来，Melhem等人（2013年）（2011年）在该家族的几个成员中发现了含有SLC1A1谷氨酸转运蛋白基因的9p24.2染色体缺失。Myles-Worsley等人在21个家庭成员的扩展样本中使用定量PCR（2013年）证实了所有7名患有精神病的家庭成员，3名专职携带者的父母和1名未患病的同胞的SLC1A1基因的缺失，发现4名已婚父母是非携带者。在常染色体显性遗传模型下的连锁分析产生了3.64的lod得分，证实了缺失与精神病共分离。Myles-Worsley等（2013年）确定了缺失的断点，并证明在包含完整天然启动子序列的调控区域中，紧接在SLC1A1基因上游的一个84,298-bp缺失发生在SLC1A1 mRNA的外显子1上，并去除了前59个蛋白质的氨基酸（133550.0001），包括第一个跨膜钠/二羧酸同向转运蛋白结构域，这是负责谷氨酸转运的结构域之一。在其他任何研究过的帕劳人中都没有观察到这种缺失，包括在这个家庭之外患有精神病的帕劳人。

二羧酸氨基酸尿症

Bailey等（2011）报道了2个家族的二羧酸氨基酸尿症（DCBXA; 222730），它们在SLC1A1基因中具有不同的纯合突变（133550.0002和133550.0003）。由于该转运蛋白的衰竭，先证者尿液中的谷氨酸和天冬氨酸水平高度升高。

▼ 动物模型
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Peghini等（1997）发现Eaac1-null小鼠发展为二羧酸氨基酸尿症，尿液中谷氨酸和天冬氨酸的排泄量很高。这些发现表明，EAAC1能特异性地重吸收肾小管中的谷氨酸和天冬氨酸，而其他肾氨基酸转运蛋白无法弥补其损失。在超过12个月的时间内未观察到神经变性，但纯合突变体显示自发运动能力明显降低。Peghini等（1997）得出结论，与人类智力低下有关的二羧酸氨基酸尿症（222730）可能代表了更复杂的遗传或多因素缺陷。

青山等（2006年）发现与野生型小鼠相比，Slc1a1-null小鼠会出现年龄依赖性的行为变化，包括认知和动机障碍，并且大脑萎缩程度增加。这些小鼠的海马神经元具有降低的谷胱甘肽含量，增加的氧化剂水平以及对氧化剂损伤的敏感性。但是，这些神经元并未显示出对谷氨酸的增加的脆弱性，这与Slc1a1在调节细胞外谷氨酸浓度中具有微不足道的作用的观点一致。用N-乙酰基半胱氨酸（一种膜可透过的半胱氨酸前体）治疗Slc1a1无效小鼠，增加了谷胱甘肽水平并减少了氧化剂暴露后神经元的死亡。研究结果表明Slc1a1是神经元半胱氨酸摄取的主要途径，Slc1a1缺乏会导致神经元谷胱甘肽代谢受损，

Berman等（2011）发现，Slc1a1-null小鼠在黑质中发展出年龄依赖性的多巴胺能神经元渐进性丧失，其中超过40％的神经元在12个月龄时丧失，而小胶质细胞激活在黑质中。与野生型小鼠相比，突变型小鼠表现出运动功能受损。这些特征是人类帕金森病（PD; 168600）的特征。Slc1a1无效小鼠中的多巴胺能神经元显示出氧化应激增加的证据。用N-乙酰半胱氨酸对突变小鼠进行长期治疗可导致谷胱甘肽水平升高，防止多巴胺能神经元丢失，并改善运动性能。Berman等（2011年） 提示Slc1a1-null小鼠可能是PD中发生的慢性神经元氧化应激的有用模型。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001精神分裂症18（1家庭）
SLC1A1，84 KB DEL
Myles-Worsley等人在一个5世代的帕劳族（亲属3501）中分离了精神分裂症和精神分裂症（SCZD18; 615232）（2013年）在患有精神病的7名成员，3名专职携带者的父母和1名未患病的同胞中鉴定出涉及SLC1A1基因的84,298-bp缺失；4个已婚父母没有携带者。缺失发生在包含完整天然启动子序列（包括组蛋白结合区，转录因子结合区和CpG岛）的调节区域中SLC1A1基因上游，并延伸穿过SLC1A1 mRNA的外显子1并去除蛋白质的前59个氨基酸，包括第一个跨膜钠/二羧酸同向转运蛋白结构域，这是负责谷氨酸转运的结构域之一。在其他任何研究过的帕劳人中都没有观察到这种缺失，包括在这个家庭之外患有精神病的帕劳人。

.0002双羧酸氨基乙酸
SLC1A1，ARG445TRP
Bailey等在2个患有二羧酸氨基酸尿症（DBXCA; 222730）的兄弟中（2011年）在SLC1A1基因的第12外显子中鉴定到c.1333C-T过渡，导致arg445-trp（R445W）取代。受影响的两个同胞均为纯合子，而其他未受影响的家庭成员均为杂合子。精氨酸-445通过秀丽隐杆线虫在SLC1A1直系同源物中和SLC1转运蛋白家族中得以保守。在非洲爪蟾卵母细胞中的功能研究表明，该突变严重降低了谷氨酸的转运。在种族匹配的对照人群中未发现该突变。

.0003双羧酸氨基酸
SLC1A1，3-BP DEL，1184TCA
在通过新生儿筛查诊断为二羧酸氨基酸尿症（DCBXA; 222730）的法国加拿大女孩中，Bailey等人（2011年）在SLC1A1基因（c.1184_1186delTCA）的第10外显子中鉴定出3个碱基的缺失，导致该蛋白质（I395del）395位的异亮氨酸缺失。异亮氨酸-395是保守的疏水残基，位于SLC1A1直系同源基因的相同位置，位于保守的发夹环结构中，起细胞外门作用，控制底物到达结合位点。功能研究表明，在表达I395del突变体的非洲爪蟾卵母细胞中谷氨酸转运被消除。在种族匹配的对照中未发现该突变。