丹尼斯-德拉什综合症; DDS

DRASH 综合征
WILMS 肿瘤和假性或真性两性
肾病、WILMS 肿瘤和生殖器异常

Denys-Drash 综合征（DDS） 是由染色体 11p13 上的 WT1 基因（607102） 杂合突变引起的。

另请参见米查姆综合征（608978） 和弗雷泽综合征（136680），这两种等位基因疾病具有相似的临床特征。

WT1 基因突变还可引起孤立性肾病综合征（NPHS4; 256370） 和孤立性肾母细胞瘤（194070）。

▼ 临床特征

德拉什等人（1970）报道了两名没有血缘关系的儿童患有假两性畸形、肾母细胞瘤、高血压和退行性肾病等综合征。巴拉卡特等人（1974）报道了 3 例假两性畸形、肾单位疾病和肾母细胞瘤病例，并参考了另外 2 例未报道的病例。

哈比卜等人（1985）报道了10名具有德拉什综合征特征的儿童。所有患者均在 2 岁前因弥漫性系膜硬化而出现肾病。3 名患者还患有男性假两性畸形，2 名患者还患有肾母细胞瘤，5 名患者具有所有 3 个特征。9名患者在发病后数月至2年内进展为慢性或终末期肾衰竭；第十位在 11 岁时患有晚期肾功能衰竭。哈比卜等人（1985）提出Drash综合征的表型包括患有肾母细胞瘤或假两性畸形的患者，其共同点是具有独特肾小球病变的早发性肾病。这些关联表明存在产前发育不良过程。

图洛等人（1987） 报道了一名 Drash 综合征患者的部分雄激素受体（AR; 313700） 缺乏和混合性性腺发育不全。

Friedman 和 Finlay（1987） 指出，Drash 综合征中的性异常是男性假两性畸形，或 XY 性腺发育不全。此外，肾衰竭或肾母细胞瘤也可能发展到晚期。作者介绍了一名没有明确生殖器的患者，并建议所有患有肾母细胞瘤的女孩都应被视为有患德拉什综合征的风险。

穆尔西等人（1987） 指出，一些报告为 Drash 综合征的患者实际上患有 Frasier 综合征（136680）。穆尔西等人（1987） 讨论了 6 名先前报道的患有条纹性腺、假两性畸形和肾衰竭的患者。一些患者仅在原发性闭经评估期间成功进行肾移植后才确诊。6 名患者中有 5 名发现由条纹性腺引起的性腺母细胞瘤。

贾德雷西克等人（1990） 报道了 12 名患有完全性和不完全性 Drash 综合征的儿童。共同点是肾病。其中四人患有完整的三联征，包括肾病、肾母细胞瘤和生殖器异常；5 名患有肾病和生殖器异常，3 名患有肾病和肾母细胞瘤。11 名蛋白尿儿童中有 8 名患有肾病综合征。10 名病情进展为终末期肾衰竭的患者中，有 7 名年龄不到 3 岁。所有 7 名儿童的肾母细胞瘤组织学特征均良好，其中 3 名肿瘤为双侧。在 9 名生殖器异常患者中，8 名具有 46,XY 核型，并且生殖器不明确（6） 或正常女性表型（2） 。另一位患者具有正常的 46,XX 女性核型和表型，但同时具有苗勒管和沃尔夫管结构以及条纹卵巢。九名患者有明显的骨盆异常，此前未曾报道为该综合征的特征。其他先天性异常包括无虹膜、智力低下、耳聋、眼球震颤和腭裂。贾德雷西克等人（1990） 得出的结论是，任何患有不明原因肾病的婴儿，尤其是年轻表型女婴和那些患有不明生殖器或早期出现肾母细胞瘤的儿童，都必须考虑 Drash 综合征。

德夫里恩特等人（1995） 描述了一名患有男性假两性畸形和肾小球病变但没有肾母细胞瘤的新生儿，该新生儿具有遗传性杂合 WT1 突变（R366H; 607102.0004）。孩子还患有大膈疝，这是丹尼斯-德拉什综合征以前未被描述的一个特征。WT1基因在胸膜和腹部间皮中的表达以及WT1纯合子缺失的转基因小鼠中膈疝的发生强烈表明该患者的膈疝是WT1突变引起的畸形模式的一部分。

舒马赫等人（1998） 在 10 名早发性肾病综合征儿童中发现了 WT1 突变。两名基因型女性女孩患有孤立性先天性/婴儿肾病综合征（NPHS4；256370）。其他七名患者均为基因型男性，具有与 DDS 一致的其他泌尿生殖特征，例如子宫/阴道、生殖器不明确或小阴茎。第八个孩子是一名基因型女性，在 18 个月大时患上肾母细胞瘤，因此被归类为不完全 DDS。肾活检显示 8 名患者出现弥漫性系膜硬化，2 名患者出现局灶节段性肾小球硬化。7 名患者在肾病综合征发作时或在肾病综合征发作后 4 个月内达到终末期肾病。四名儿童在肾病综合征之前或同时患有肾母细胞瘤。在另外 7 名患有孤立性肾病综合征的儿童中没有发现 WT1 突变，这些儿童的进展速度似乎比第一组要慢，并且没有肾母细胞瘤。舒马赫等人（1998） 提出，对于早发型、快速进展性肾病综合征以及肾活检发现弥漫性系膜或局灶节段性肾小球硬化的患者，应进行 WT1 突变检测，以识别那些有发生肾母细胞瘤风险的患者。

安东尼乌斯等人（2008）报道了一名 Denys-Drash 综合征患者，她在妊娠 23 周时通过超声检查发现患有左侧先天性膈疝。妊娠因羊水过少和羊水不足而变得复杂。出生时，婴儿表现出正常的女性生殖器，没有畸形特征，核型为 46,XY。婴儿出现严重呼吸功能不全和肺动脉高压，16小时后死亡。死后全身 MRI 显示双子宫、双子宫颈和增大的肾脏，皮质/髓质分化异常。没有可见的性腺。遗传分析确定了 WT1 基因中的 R366H 突变。

▼ 测绘

在一名 Drash 综合征患者中，包括双侧肾母细胞瘤和性腺母细胞瘤，Dao 等人（1987） 发现 11p 染色体上标记的肿瘤特异性杂合性丢失，与其他类型的肾母细胞瘤一样。

Jadresic 等人在 10 名 Drash 综合征患者中就有 1 名（1991） 发现 11p13-p12 区域缺失，这是所研究患者中唯一可检测到的常染色体异常。作者得出结论，11p13 号染色体缺失或重大重排在 Drash 综合征患者中并不常见。

▼ 分子遗传学

Pelletier 等人在 10 名 Denys-Drash 综合征患者中进行了研究（1991） 鉴定了 WT1 基因的突变（607102.0003-607102.0006）。贝尔德等人（1992） 证实 8 名 Denys-Drash 综合征患者中有 6 名存在杂合体突变。这些突变与 Pelletier 等人鉴定的突变相同（1991）。Jadresic 等人之前曾描述过 6 名患者的临床特征（1990）。

Hastie（1992） 回顾了 WT1 基因显性失活突变导致 Denys-Drash 综合征的证据，并指出这证明 WT1 肿瘤抑制基因在正常泌尿生殖系统发育中发挥着至关重要的作用。

Mueller（1994） 根据 150 个报告病例详细回顾了 Denys-Drash 综合征。提供了 WT1 基因中 25 个报告突变的列表。

▼ 命名法

加芬克尔（Garfunkel，1985）建议将其同名为“Denys-Drash 综合征”，因为异常现象首先由 Denys 等人描述（1967）法国文学。

▼ 动物模型

百达翡丽等人（1999） 报道了在密码子 396 处截短锌指 3 的 Wt1 突变的杂合性在杂合和嵌合小鼠中诱导了 DDS。百达翡丽等人（2003）进一步表明Wt1突变小鼠细胞有效定植肾小球，包括足细胞，但一些硬化肾小球不含可检测到的Wt1突变细胞。肾小球硬化症的发生先于足细胞中 Zo1（601009） 信号的广泛丧失、肾内肾素（179820） 表达增加和足细胞 TGF-β-1（190180） 表达从头开始，但不包括足细胞 Pax2 表达或 Wt1 丧失，突触足蛋白（608155）、α-肌节蛋白-4（604638） 或去氧肾上腺素（602716） 表达。然而，部分硬化肾小球中仍高水平表达 WT1 的足细胞表现出波形蛋白（193060） 表达减少、细胞周期折返以及结蛋白（125660）、细胞角蛋白（139350） 和 Pax2 重新表达。作者提出，（i） 肾小球硬化可能不是由于足细胞 WT1 表达缺失所致；（ii）足细胞PAX2表达可能反映重新表达而不是持续表达，并且可能是肾小球硬化的结果；（iii） 肾小球硬化可能是全身性介导的，其机制可能涉及肾素-血管紧张素系统的激活；（iv） 足细胞可能经历典型的成熟变化，但随后在疾病进展过程中去分化并恢复为不成熟的表型。

WT1 基因的缺陷被认为会改变足细胞和其他肾小球细胞之间的串扰，并最终导致肾小球硬化，如在弥漫性系膜硬化症（DMS） 中观察到的那样。为了确定足细胞 WT1 靶点，Ratelade 等人（2010） 生成了一个新的 DMS 小鼠品系，在分离的肾小球中进行了基因表达谱分析，并鉴定了可能改变肾小球中足细胞分化和生长因子信号传导的候选者。Sciellin（SCEL; 604112） 和 Sulf1（610012） 编码 6-O-内切硫酸酯酶，在野生型足细胞中表达，在突变体中强烈下调。在中肾细胞系中发现了 Wt1、Scel 和 Sulf1 的共表达，并且 siRNA 介导的 WT1 敲低减少了 Scel 和 Sulf1 mRNA 和蛋白质。ChIP 检测显示 Scel 和 Sulf1 是 WT1 的直接靶标。Cyp26a1（602239） 编码参与视黄酸降解的酶，在突变足细胞中表达上调。拉特莱德等人（2010） 指出 CYP26A1 可能在肾小球病变的发展中发挥作用，但似乎不受 WT1 调节。