WD40 重复蛋白与磷脂酰肌醇 2 相互作用； WIPI2

HGNC 批准的基因符号：WIPI2

细胞遗传学定位：7p22.1 基因组坐标（GRCh38）：7:5,190,233-5,233,855（来自 NCBI）

▼ 说明

WIPI2 基因是酵母 ATG18b 基因的哺乳动物同源物，通过帮助内质网形成自噬体来参与自噬的启动。WIPI2 通过叶片 β 螺旋桨结构与富含 PI（3）P 的结构域结合（Jelani 等人的总结，2019）。

WD40 重复蛋白是许多基本生物功能的关键组成部分。他们通过提供用于同时和可逆蛋白质-蛋白质相互作用的β-螺旋桨平台来调节多蛋白质复合物的组装。WD40 重复蛋白的 WIPI 亚家族成员（例如 WIPI2）具有 7 叶片螺旋桨结构，并包含与磷脂相互作用的保守基序（Proikas-Cezanne 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Proikas-Cezanne 等人在基因组数据库中搜索与 WIPI1（609224）相似的序列，然后对正常睾丸 mRNA 进行 RT-PCR（2004）克隆了WIPI2的4个剪接变体。推导的全长 WIPI2 蛋白包含 7 个 WD 样重复序列。Northern 印迹分析检测到大约 2.6 kb 转录物的普遍表达。最高表达是在心脏、骨骼肌和胰腺中。普罗伊卡斯-塞尚等人（2004）还发现 WIPI2 表达在很大一部分肾癌和胰腺癌中下调。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Proikas-Cezanne 等人（2004）将 WIPI2 基因定位到染色体 7p22.2。

▼ 分子遗传学

Jelani 等人在 4 名来自高度近亲巴基斯坦家庭的患有智力发育障碍、身材矮小和多种骨骼异常的患者中（IDDSSA; 618453）（2019）鉴定了 WIPI2 基因中的纯合错义突变（V249M; 609225.0001）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。另外两名家庭成员受到影响，但 DNA 无法用于研究。与对照组相比，来自其中一名患者的成纤维细胞表现出应激诱导的自噬体形成受损，WIPI2 斑点减少，LC3（MAP1LC3A；601242）脂化减少，自噬通量减少。转染 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变显着降低了 WIPI2 与其他 ATG 的相互作用，包括 ATG16L1（610767）；然而，这些异常在患者细胞中并不明显。

Maroofian 等人在 4 名 IDDSSA 患者中，包括来自埃及家庭的 3 名同胞和来自沙特家庭的 1 名患者（2021）鉴定了 WIPI2 基因中的纯合错义突变（分别为 V184G，609225.0002 和 R242W，609225.0003）。两个家庭都是近亲结婚。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。马鲁菲安等人（2021）指出，WIPI2 敲除的 HEK293 细胞已被证明在 LC3 脂化方面存在严重缺陷，并且它们过表达 WIPI2，并具有 V166G 突变（对应于最长 WIPI2 亚型中的 V184G）和 R224 突变（对应于最长 WIPI2 亚型中的 R242W）。 WIPI2 敲除 HEK293 细胞中的 WIPI2 亚型）。具有 V166G 突变的 WIPI2 未能挽救 LC3 脂化。具有 R224W 突变的 WIPI2 导致自噬流失调，但确实支持一定程度的自噬流。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有身材矮小和多种骨骼异常
WIPI2，VAL249MET

Jelani 等人在 4 名来自高度近亲巴基斯坦家庭的患有智力发育障碍、身材矮小和多种骨骼异常的患者中（IDDSSA; 618453）（2019）在 WIPI2 基因的外显子 9 中鉴定出纯合 c.745G-A 转换（chr7.5,265,458GA, GRCH37），导致 WIPI2 基因叶片 6 中高度保守的残基处出现 val249-to-met（V249M）取代。螺旋桨域。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。另外两名家庭成员受到影响，但 DNA 无法用于研究。在包括外显子组变异服务器在内的多个公共数据库中均未发现纯合变异，但在 ExAC 中曾以杂合状态存在。对患者细胞的功能研究表明，该突变损害了自噬体的形成。

.0002 智力发育障碍，伴有身材矮小和多种骨骼异常
WIPI2，VAL184GLY

Maroofian 等人在 3 名埃及同胞中，由近亲父母（家庭 1）所生，患有智力发育障碍、身材矮小和多种骨骼异常（IDDSSA；618453）（2021）鉴定了 WIPI2 基因中 c.551T-G 颠换（c.551T-G, NM_015610.4）的纯合性，导致 val184 到 gly（V184G）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 和 NHLBI 外显子组测序项目数据库中不存在该突变。该突变影响刀片 4 结构域中的 β 片层，并可能破坏蛋白质-蛋白质相互作用。在 WIPI2 敲除 HEK293 细胞中过表达具有 V166G 突变（对应于最长 WIPI2 同工型中的 V184G）的 WIPI2 未能挽救 LC3 脂化缺陷。

.0003 智力发育障碍，伴有身材矮小和多种骨骼异常
WIPI2、ARG242TRP

Maroofian 等人发现，一名沙特患者为近亲父母（家庭 2）所生，患有智力发育障碍、身材矮小和多种骨骼异常（IDDSSA; 618453）（2021）鉴定了 WIPI2 基因中 c.724C-T 转换（c.724C-T, NM_015610.4）的纯合性，导致 arg242 至 trp（R242W）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 和 NHLBI 外显子组测序项目数据库中不存在该突变。在 WIPI2 敲除 HEK293 细胞中，具有 R224 突变（对应于最长 WIPI2 同工型中的 R242W）的 WIPI2 过表达会导致自噬流失调。