四三肽重复结构域蛋白 21B； TTC21B

含有四三肽重复的 Hedgehog 调节剂 1；THM1

HGNC 批准的基因符号：TTC21B

细胞遗传学位置：2q24.3 基因组坐标（GRCh38）：2:165,873,362-165,953,776（来自 NCBI）

▼ 说明

TTC21B 基因编码逆行鞭毛内转移所需的轴丝蛋白，并参与纤毛功能（Tran 等，2008）。

▼ 克隆与表达

特兰等人（2008）分离了 TTC21B 基因，并确定它编码 THM1，一种定位于纤毛的“含有四肽重复的刺猬调节剂 1”。推导的 1,317 个氨基酸蛋白质的分子量约为 150 kD，预计包含 11 个四肽重复（TPR）结构域。特兰等人（2008）发现 Ttc21b 基因负责小鼠中的“外来”（aln）基因座（参见动物模型）。在第 10.5 天的正常胚胎小鼠中，Ttc21b 和 Ttc21a（611430）广泛表达，在上颌突、鳃弓、肢芽、体节和脊髓中表达更为强烈。Ttc21a 编码的蛋白质与 THM1 49% 相同，并且具有相似的预测蛋白质结构。

▼ 基因结构

TTC21B 基因包含 29 个外显子（Davis et al., 2011）。

▼ 分子遗传学

鉴于 Ttc21b 在表现出纤毛缺陷的突变“外来”小鼠中的作用，Davis 等人（2011）研究了 TTC21B 在人类纤毛病中的作用。在由 753 名患有某种纤毛病的临床多样化患者组成的队列中，他们发现 4 个患有肾结核（NPHP12; 613820）家族的成员和来自 1 个家族的 1 名患者患有与年轻窒息性胸廓营养不良一致的更严重表型（SRTD4; 613819））是 TTC21B 基因突变的纯合子或复合杂合子（分别为 612014.0001-612014.0003 和 612014.0004-612014.0005）。除了一些 NPHP12 患者发病较早且具有肾外表型外，没有提供这些患者的临床详细信息。通过对突变斑马鱼、哺乳动物细胞和啮齿动物感光纤毛的体内和体外互补研究，所有这些突变都被证明是无效等位基因或亚等位基因。此外，在总队列中约 5% 发现了杂合功能性致病等位基因，其中包括 3 名无关的 Joubert 综合征 11（JBTS11）患者，表明 TTC21B 可能是纤毛病总突变负荷的常见贡献者。大约三分之一具有杂合 TTC21B 等位基因的病例在 13 个不同的已知纤毛病基因中也具有突变的反式等位基因（参见，例如 BBS1, 209901）。该报告表明，遗传损伤既可能与多种纤毛病有因果关系，也可能与其他致病基因反式相互作用，导致广泛的表型和复杂的遗传模式，涉及纤毛蛋白质组多个位点的变异。

McInerney-Leo 等人在一名被诊断患有 Jeune ATD 的英国成人和一名 8 岁中国儿童中（2015）进行了全外显子组测序并鉴定了 TTC21B 基因（612014.0006-612014.0008）中的双等位基因突变。

▼ 动物模型

特兰等人（2008）发现 Ttc21b 基因负责小鼠的“外来”（aln）基因座。Aln 突变纤毛的尖端具有球状结构，其中隔离了 Ift88（600595）等鞭毛内转运（IFT）蛋白，这是莱茵衣藻和秀丽隐杆线虫逆行 IFT 突变体的特征。在表达 Ift88 增强的黄色荧光蛋白融合的小鼠髓间集合管细胞中 Ttc21b 的 RNA 干扰敲低再现了 aln 突变纤毛表型，这些细胞的实时成像显示逆行鞭毛内转移受损。与之前描述的 IFT 突变体相反，Smoothened（601500）和全长胶质母细胞瘤（GLI; 165220）蛋白定位于 aln 突变体纤毛。特兰等人（2008）假设 aln 逆行 IFT 缺陷导致 IFT 蛋白隔离在 aln 突变纤毛中，并导致过度激活的 Sonic Hedgehog（SHH; 600725）信号表型。具体来说，aln 突变解开了 Sonic hedgehog 信号传导中顺行和逆行转运的作用，表明顺行 IFT 是 GLI 激活所必需的，而逆行 IFT 调节该事件。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 肾痨 12
TTC21B，PRO209LEU

Davis 等人在 2 个患有肾痨 12（NPHP12; 613820）的不相关近亲家庭的受影响成员中（2011）在 TTC21B 基因的外显子 6 中发现了一个纯合突变，导致 TPR 结构域中的 pro209 替换为 leu（P209L）。其中一个家庭是葡萄牙人，另一个家庭是埃及人后裔。在 796 个对照中未发现该突变。哺乳动物细胞和斑马鱼的体外和体内功能表达研究表明，该突变蛋白是一个亚等位基因。在另外 2 个具有肾外表现的早发性 NPHP 家族中，发现 P209L 等位基因与另一个致病性 TTC21B 等位基因存在复合杂合性：外显子 13 中的 cys552-to-ter（C552X; 612014.0002）替换和 A-to-G 转变分别在内含子 20（612014.0003）中。表达研究表明后两种突变是功能无效等位基因。单倍型分析表明 P209L 等位基因具有创始人效应。

.0002 肾痨 12
TTC21B，CYS552TER

讨论 Davis 等人在肾痨 12（NPHP12；613820）患者中以复合杂合状态发现的 TTC21B 基因中的 cys552-to-ter（C552X）突变（2011），参见 612014.0001。

.0003 肾痨 12
TTC21B，IVS20AS，AG，-2

讨论 Davis 等人在肾痨 12（NPHP12；613820）患者复合杂合状态下发现的 TTC21B 基因内含子 20 中的 AG 转变（2011），参见 612014.0001。

.0004 短肋胸廓发育不良 4
TTC21B，ARG411TER

Davis 等人在一名北欧血统的患者中发现了与窒息性胸廓营养不良（SRTD4; 613819）一致的表型（2011）鉴定了 TTC21B 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 arg411-to-ter（R411X）替换和外显子 18 中 TPR 结构域中的 leu795-to-pro（L795P; 612014.0005）替换。见于 796 控件。哺乳动物细胞和斑马鱼的体外和体内功能表达研究表明L795P突变蛋白是一个亚等位基因。

.0005 短肋胸廓发育不良 4
TTC21B，LEU795PRO

Davis 等人讨论了 TTC21B 基因中的 leu795-to-pro（L795P）突变，该突变在表型与窒息性胸廓营养不良（SRTD4; 613819）一致的患者中以复合杂合状态发现（2011），参见 612014.0004。

.0006 短肋胸廓发育不良 4，无多指
TTC21B，IVS3AS，AG，-2

McInerney-Leo 等人在一名患有短肋胸廓发育不良但不伴有多指畸形的英国成人（SKPD-203.3）中（SRTD4; 613819）（2015）鉴定了 TTC21B 基因突变的复合杂合性：内含子 3 中的剪接位点突变（c.152-2A-G，NM_024753）和外显子 26 中的 c.3605T-C 转变，导致 leu1202-to -pro（L1202P；612014.0005）替换。在内部或公共变体数据库中均未发现这两种突变。

.0007 短肋胸廓发育不良 4 不带多指
TTC21B、LEU1202PRO

讨论 TTC21B 基因外显子 26 中的 c.3605T-C 转变（c.3605T-C，NM_024753），导致 leu1202 到 pro（L1202P）取代，该取代在英国的复合杂合状态中发现患有短肋胸廓发育不良但不伴有多指畸形的成年患者（SKPD-203.3）（SRTD4; 613819），作者：McInerney-Leo 等人（2015），参见 612014.0006。

.0008 短肋胸廓发育不良 4，带多乳酸
TTC21B，4-BP INS，268TAGA

McInerney-Leo 等人在一名 8 岁中国患者（SKPD-208.3）中患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形（SRTD4; 613819）（2015）鉴定了 TTC21B 基因外显子 4 中 4 bp 插入（c.268_269insTAGA, NM_024753）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Glu90_Ala91insTer）的移码。在内部或公共变体数据库中未发现该突变。在该患者中检测到 SRTD 相关基因的另外两个杂合突变，即 DYNC2H1 基因中的 R560L 替换（603297）和 EVC 基因中的 L328F 替换（604831）；作者指出，这些变异可能会改变 SRTD 表型。