含 KRINGLE 结构域的跨膜蛋白 1; KREMEN1
KRM1
KREMEN
HGNC 批准的基因符号：KREMEN1
细胞遗传学位置：22q12.1 基因组坐标（GRCh38）：22:29,073,035-29,168,333（来自 NCBI）
▼ 说明
Kringle 结构域是三重二硫键连接的结构域，充当结合其他蛋白质的识别模块。含有三环结构域的蛋白质（例如 KRM1）具有多种功能，包括蛋白酶、生长因子和跨膜受体（Nakamura 等，2001）。
▼ 克隆与表达
中村等人（2001）克隆小鼠Krm1。推导的 473 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端信号序列，随后是一个 kringle 结构域、一个 WSC 结构域、一个 CUB 结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内 C 端尾部。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到 5.0 kb 的转录物，其中在心脏、肺、肾和骨骼肌中表达最高。此外，睾丸表达3.0和2.3 kb的转录本。在小鼠胚胎的肢芽、肌节和感觉器官的顶外胚层脊中检测到 Krm1 表达，并在发育过程中增加。Krm1 表达在小鼠成肌细胞和神经母细胞瘤细胞系分化过程中增加。
▼ 测绘
Gross（2017） 根据 KREMEN1 序列（GenBank BC063787） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 KREMEN1 基因对应到染色体 22q12.1。
▼ 基因功能
Mao 等人通过将小鼠 Krm1 和 Krm2（609899） 以及非洲爪蟾 Dkk1（605189） 转染人胚胎肾细胞和果蝇中（2002） 发现 Krm1 和 Krm2 作为高亲和力 Dkk1 受体发挥作用，与 Dkk1 合作阻断 Wnt（参见 WNT1；164820）/β-连环蛋白（参见 CTNNB1，116806）信号传导。
▼ 分子遗传学
Issa 等人在 4 个患有毛发/牙齿型外胚层发育不良（ECTD13; 617392） 的巴勒斯坦近亲家庭中（2016） 鉴定了 KREMEN1 基因（F209S; 609898.0001） 中错义突变的纯合性，该突变在所有 4 个家族中与疾病完全分离，并且在 200 个巴勒斯坦对照或公共变异数据库中未发现。
▼ 动物模型
Osada 等人使用 Krm1 -/- 小鼠（2006）证明Krm1在皮质和髓质胸腺上皮细胞（TEC）亚群以及从双阴性到双阳性阶段的未成熟胸腺细胞亚群中表达。新生小鼠 TEC 中 Krm1 的表达增强。Krm1 -/- 小鼠的胸腺皮质结构存在严重缺陷，包括大的无上皮区，其上皮成分表达不成熟的标志物，并丧失了明确的皮质和髓质区域。转染和荧光素酶分析显示，源自 Krm1 -/- 小鼠的 TEC 系中的典型 Wnt 信号传导增加了 2 倍。流式细胞术分析表明，Krm -/- 小鼠的皮质和髓质上皮细胞亚群频率均降低，但胸腺大小、胸腺细胞总数或胸腺细胞亚群没有变化。奥萨达等人（2006） 得出结论，KRM1 是正常胸腺结构所必需的。
埃尔万格等人（2008） 发现 Krm1 -/- Krm2 -/- 双敲除小鼠能够存活且具有生育能力。然而，大多数 Krm1 -/- Krm2 -/- 小鼠具有不同大小的异位轴后前肢手指。Dkk1 +/- 小鼠具有正常的四肢，但与双敲除小鼠相比，Krm1 -/- Krm2 -/- Dkk1 +/- 三重突变小鼠的异位手指频率和大小有所增加。与双基因敲除小鼠的多指不同，三重突变小鼠的额外手指不仅起源于手指V，还起源于腕骨。在发育过程中，Krm 蛋白和 Dkk1 在顶外胚层脊（AER） 中共表达，减弱 Wnt 信号传导，并界定 AER 的后边界。Krm 缺失导致 Wnt3（165330）/β-catenin 信号传导增强和 AER 扩展。对突变小鼠的进一步分析表明，Krm 蛋白需要负向调节骨形成，这与其作为 Wnt 抑制剂的功能一致。埃尔万格等人（2008） 得出结论，KRM 蛋白作为 Wnt/β-连环蛋白信号传导的负调节因子与 DKK1 功能性相互作用，并且 KRM 蛋白并不是 DKK1 功能所普遍需要的。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 外胚层发育不良 13，毛发/牙齿类型
KREMEN1，PHE209SER
在来自 4 个巴勒斯坦近亲家庭的受影响个体中，患有头发/牙齿型外胚层发育不良（ECTD13; 617392），Issa 等人（2016） 鉴定了 KREMEN1 基因中 c.626T-C 转变的纯合性，导致 WSC 结构域内高度保守的残基处发生 phe209 到 Ser（F209S） 的取代。该突变在隐性模型下的所有 4 个家庭中与疾病完全分离，并且在 200 个巴勒斯坦对照或公共变异数据库中未发现。对与指标家族来自同一社区的 39 名无关成年人进行的分析显示，其中 4 名成年人的 F209S 变异是杂合的，等位基因频率为 0.05128。
