甘氨酸受体，α-1子单元

GLRA1基因编码甘氨酸受体的α-1亚基，一个配体门控的氯离子通道。这种抑制性甘氨酸受体介导脊髓和中枢神经系统其他区域的突触后抑制。它是由α和β亚基组成的五聚体受体（Grenningloh等，1990）。GLRB基因（138492）编码受体的β亚基。

细胞遗传学位置：5q33.1
基因座标（GRCh38）：5：151,822,512-151,924,850

▼ 克隆和表达
------
从人胎脑cDNA文库中，Grenningloh等人（1990）分离了2个cDNA，它们编码抑制型甘氨酸受体的α-1和α-2的2种形式的士的宁结合亚基（GLRA2；305990）。预测的GLRA1的449个氨基酸序列与大鼠48-kD多肽具有约99％的同一性。

▼ 基因结构
------
Siren等（2006）指出GLRA1基因包含9外显子。

▼ 测绘
------
通过辐射杂交分析和原位杂交，Warrington等（1992）和Shiang等（1993）将GLRA1基因定位在5q33-q35染色体上。通过荧光原位杂交，贝克等人（1994）将GLRA1基因定位到5q32染色体上。

▼ 生化特征
------
Lape等（2008）研究了烟碱超家族的两个成员的部分激动剂，即肌肉烟碱乙酰胆碱受体（100690）和甘氨酸受体，发现全激动剂和部分激动剂的开闭反应相似，但是对部分激动剂的反应却相似。受通道关闭时发生的较早构象更改（翻转）的限制。Lape等（2008年）建议他们的观察结果对结构研究的解释和治疗用部分激动剂的设计有影响。

▼ 基因功能
------
在非洲爪蟾卵母细胞和人类胚胎肾细胞中，劳伯等人（2000年）发现低浓度（10 microM）的细胞外锌会增加甘氨酸受体的开放频率和平均爆发持续时间。相反，较高水平的锌（50-500 microM）降低了甘氨酸受体的开放可能性，主要是通过降低开放频率和单通道事件最长爆发的相对贡献。定点诱变确定GLRA1基因中的asp80和thr112密码子分别是锌增强和抑制的重要决定因素。研究结果表明，锌通过GLRA1亚基胞外N端区域的特定变构高亲和力和低亲和力结合位点，调节受体结合和门控循环的不同步骤。

Hutchinson等（2008年）报道了一名54岁的男子，其临床特征为进行性脑脊髓炎伴僵硬和肌阵挛（PERM；参见184850），并伴有血清GLRA1自身抗体。没有证据表明有恶性肿瘤。临床过程是渐进的，始于四肢和躯干的刺痛感和自发的猛烈抽搐。后来他出现上睑下垂，水平注视麻痹，面部无力，脊柱僵硬和行走困难。积极的免疫抑制疗法取得了显着改善。作者指出，GLRA1基因的突变会导致遗传性上皮神经亢进（149400），其特征是过度的惊吓反应。Hutchinson等（2008年） 推测抗GLRA1抗体可能会破坏脑干和脊髓中的甘氨酸抑制作用。

▼ 分子遗传学
------
Shiang等在4个不同的常染色体显性遗传性遗传性上叶丛1（HKPX1; 149400）家庭中进行了研究（1993）确定了GLRA1基因（外显子6 2个不同的杂合点突变138491.0001 - 138491.0002）。

里斯等（2001年）描述了在近亲交配的后代中出现了明显的高发性神经丛疾病，该近亲为GLRA1基因的突变是纯合的（138491.0003）。因此，取决于GLRA1中的突变，人类惊吓疾病可以显示隐性和显性遗传。这类似于小鼠突变体“痉挛性”的隐性遗传。

对于隐性遗传性过度性上肢神经症，Brune等人（1996）发现了GLRA1基因的外显子1-6的删除。出生于近亲的父母，患病的孩子对这个无效等位基因是纯合的，与基因功能的完全丧失相一致。这个孩子表现出夸张的惊吓反应和明显的头部缩回抽搐，反映出残余脑干反射的抑制作用。相反，原先与甘氨酸作用机制相关的肌肉活动的本体和外部感受性抑制均不受影响。通过研究该患者，作者得出结论，与Glra1基因的隐性小鼠突变体“振荡器”中的无效突变的致死作用相反，甘氨酸受体α-1亚基的丢失可在人体内得到有效补偿。

里斯等（2001年）分析了22位无关的个体，他们患有多发性上睑下垂和多发性上睑下垂相关疾病，并报道了GLRA1中的几个新的错义突变和第一个无意义的点突变，其中大多数位于先前与疾病占优势的显性突变相关的区域之外。这些研究证实了隐伏性过度性抽搐的存在。他们发现，散发性上皮丛生的原因是隐性GLRA1突变的纯合遗传或作为复合杂合性的一部分。

▼ 动物模型
------
小鼠突变表型“痉挛性”（spd）被遗传为隐性疾病，并且在表型上类似于过度上瘾，包括惊吓反应改变。spd基因在与人5q21-q32具有广泛同系同源性的区域内定位到小鼠11号染色体。在研究致命的神经突变小鼠“振荡器”时，Buckwalter等人进行了研究（1994）证明了突变对应到老鼠11号染色体并且等位基因为“痉挛性”。他们证明了振荡器是由Glra1基因的微缺失引起的。振荡器的缺失引起移码，导致高度保守的蛋白质第三胞质环和第四跨膜结构域的丢失。

在小鼠中，贝克尔等人（1992）显示新生儿Glra2（305990）亚基在产后第一周和第二周表达，后来被成年的Glra1亚基取代。这种同工型转换负责在痉挛性和振荡性小鼠的产后第二周结束时出现神经运动症状的相对较晚的发作，这些小鼠具有突变的Glra1亚基。

Hirzel等（2006年）产生了在Glra1基因中具有纯合D80A突变的转基因小鼠。取代选择性地消除了锌在N末端胞外域中与之结合的区域，并在低锌浓度下增强了甘氨酸受体电流。突变的D80A小鼠表现出与人类高位神经症相似的表型，其中神经肌肉张力增加，诱发性震颤和步态异常。详细的神经生理学研究表明，突变型小鼠的糖皮质激素抑制锥体信号传导受损，并且对突如其来的大声刺激反应增强。脊髓神经元和脑干切片的体外研究表明，与野生型Glra1相比，在低锌浓度下，Glra1中的D80A替代选择性抑制锌介导的突触抑制性甘氨酸受体电流的增强。从而，突变D80A小鼠中的表型具体是由于锌增强能力受损而不是突变甘氨酸受体的减少或功能障碍引起的。这些发现证明了锌对于适当的甘氨酸能神经传递的重要性。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
------

.0001超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，ARG271LEU
最初由Ryan等人报道，在患有遗传性上皮丛生病1（HKPX1; 149400）的5代大家庭的受影响成员中（1992），Shiang等人（1993）确定了GLRA1基因的外显子6的杂合1192G-T颠换，导致在与第二跨膜结构域相邻的细胞外结构域中的arg271-leu（R271L）取代。在50个对照个体中未发现该突变。

Rajendra等（1994）证明R271L突变引起与甘氨酸的结合亲和力的显着降低和由甘氨酸激活的受体电流的敏感性的降低，从而通过产生激动剂反应性降低的受体而降低了甘氨酸抑制性神经传递。

.0002超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，ARG271GLN
Shiang等人在3个患有高ekypplexia-1（HKPX1; 149400）的家庭的受影响成员中（1993）确定了GLRA1基因的外显子6的杂合1192G-A过渡，导致在与第二跨膜结构域相邻的细胞外结构域中的arg271-gln（R271Q）取代。Ryan等人以前曾报道过其中一个家庭（1992）。

里斯等（1994）证明了在英国家庭的受影响的成员的R271Q突变显示了惊吓疾病的常染色体显性遗传。

Schorderet等人在一个17岁的瑞士女孩中发生了多次摔倒和肌阵挛发作（1994）确定了GLRA1基因的一个杂合的1192G-A突变。她的姐姐和母亲还患有异常的惊吓反射。

Rajendra等（1994）证明R271Q突变引起与甘氨酸的结合亲和力的显着降低和由甘氨酸激活的受体电流的敏感性的降低，从而通过产生激动剂反应性降低的受体而降低了甘氨酸抑制性神经传递。

Shiang等（1995年）报道了另外5个1119G-A突变的上皮性神经家族。单倍型分析表明该突变已经出现了至少两次，可能是4次。

Elmslie等（1996年）发现在家族性高位神经症的8个先证者中有2个出现了R271Q突变。

.0003超自然神经丛1，常染色体
GLRA1，ILE244ASN
Rees等人在近亲婚姻的后代中出现了零星的惊吓疾病（HKPX1；149400）（1994）鉴定出GLRA1基因中1112T-A转化的纯合性，导致ile244-asn（I244N）取代。父母和1个无症状的姐妹都是该突变的杂合子，在300个对照染色体中没有发现。这位22岁的患者是威尔士吉普赛家族（来自罗马）的6个孩子中的1个，他们有长期反复受伤的历史。她有过分惊吓的历史，并因突然的意外刺激而反复摔倒。她摔倒时手臂僵硬地握在身边，多年来遭受了身体，面部，头部和膝盖的多次伤害。MRI扫描未发现异常。每天接受4毫克氯硝西am治疗，她再也没有跌倒的感觉，可以独自上下楼梯和走动。该表型与显性多发性脑瘫无关。

.0004高血压症1，常染色体显性
GLRA1，TYR279CYS
Shiang等在2个家庭中分离出常染色体显性遗传性上肢过度性（HKPX1; 149400）（1995年）确定了tyr279-cys（Y279C）替代。

.0005超自然神经丛1，常染色体显性基因
GLRA1，GLN266HIS
在一个患有遗传性上皮神经亢进症的意大利家庭（HKPX1; 149400）中，Milani等人（1996年）确定了GLRA1基因的突变，导致了gln266-his（Q266H）氨基酸取代。

.0006超自然神经丛1，常染色体显性基因
GLRA1，LYS276GLU
Elmslie等人在一个家族中，受影响的成员超过4代，既有高位神经亢进（HKPX1; 149400），也有痉挛性轻瘫（1996）确定了GLRA1基因的外显子6的杂合的1206A-G过渡，导致从lys276到glu（K276E）替换。

Seri等人在一个来自意大利东北部的家庭中，以常染色体显性遗传的方式遗传惊吓疾病（1997）证明了K276E突变的杂合性。他们指出，该突变消除了StyI限制性酶切位点。受影响的意大利家庭成员的经典表现是新生儿僵硬，对听觉或触觉刺激的惊吓反应过大。

.0007超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，PRO250THR
索尔等人在血统过多的主要遗传系谱中（HKPX1; 149400）（1999年）确定了GLRA1基因的突变，导致pro250-thr（P250T）取代。预计该突变在连接成熟α-1多肽跨膜区M1和M2的胞质环中。重组表达后，同源突变亚基通道显示最大全细胞氯化物电流的强烈降低和脱敏性的改变，这与脱敏性的延长恢复一致。

.0008超自然神经丛1，常染色体
GLRA1，1-BP DEL，601C
Rees等人在偶发性上皮神经亢进症（HKPX1; 149400）中进行了研究（2001年）确定了GLRA1基因2个突变的化合物杂合性：GLRA1基因第4外显子的核苷酸601-605处的4个C的母体遗传了一个1 bp的C缺失，导致GLRA1多肽被截短，和父本在外显子5A中的830A-G过渡的传递，导致met147-to-val（M147V）氨基酸变化（138491.0009）。该突变导致无效的母本转录物和父本转录物，其代表甘氨酸受体α-1亚基多肽的唯一贡献者。电生理反应无法证明野生型和M147V全细胞浓度-反应曲线之间的差异，表明配体结合和宏观离子通道功能不受突变影响。但是，该患者的830A-G和601delC的复合杂合性仍与高钾血症的发作有关，而任一突变的亲本和同胞携带者均无症状。

.0009超自然神经丛1，常染色体
GLRA1，MET147VAL
为了讨论GLRA1基因中met147-to-val（M147V）突变的问题，Rees等人在散发性高倍神经症（HKPX1; 149400）的情况下以复合杂合状态被发现（2001），参见138491.0008。

.0010超自然神经丛1，常态性渐进性
GLRA1，TYR202TER
里斯等（2001年）观察到一名患者患有过度性神经支原体（HKPX1; 149400），并且在GLRA1基因第5B外显子5B中发生986C-A转化纯合，导致tyr202-to-ter（Y202X）提前终止密码子。这是第一次报道的无意义突变发生，第二次是无效的GLRA1基因型发生，第一次是Brune等人描述的（1996）基于删除。巴基斯坦父母是近亲和杂合子携带者。该家族证实，与鼠模型振荡器相反，人甘氨酸受体介导的神经传递的完全丧失不是致命的（Buckwalter等，1994）。

.0011超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，VAL260MET
Del Giudice等（2001年）确定了在患有高发性抑郁症的意大利家庭（HKPX1；149400）中GLRA1基因第6外显子的1158G-A过渡。该突变以杂合状态存在于索引患者中，该患者是一个12个月大的男孩，具有肌肉紧张性肌张力亢进和夸张的惊吓反应，而他的父亲则在婴儿早期遭受了异常的惊吓反应和“某种程度的僵硬”。该突变导致在成熟多肽的高度保守的M2跨膜结构域中心附近发生val260-met（V260M）取代。该位置暗示了在改变离子通道特性中的作用。在150个意大利对照中未发现该突变。

.0012超自然神经丛1，常染色体
GLRA1，SER231ARG
Humeny等人在一个零星的惊吓疾病病例中（HKPX1; 149400）（2002年）已鉴定出GLRA1基因第7外显子中1073C-G的纯合性，导致跨膜区TM1中的ser231-arg（S231R）取代。该患者是来自伊朗的看似健康的近亲父母的6岁儿子。父母和1个无症状的姐妹均为S231R突变的杂合子。该先证者出现夜间全身性抽搐，伴有出生时的轻度发抖和轻微的颤抖，并且在6岁时表现出肌肉本体感受反射增强，头部回缩抽搐，肌阵挛，无意识的步态障碍和轻度智力低下。通过免疫印迹进行的功能分析表明，与野生型相比，用突变体转染的细胞的膜级分中的受体表达显着降低，转染了突变质粒的细胞显示出最大电流的强烈降低。转染细胞的共聚焦激光扫描显微镜显示野生型受体的质膜中主要定位，而突变型受体主要分布在细胞内。观察结果表明，隐性表型可能是纯合子状态下功能性受体急剧丧失的结果。

.0013超自然神经丛1，常染色体
GLRA1，170 KB DEL
Siren等人在2个血缘土耳其血统的库尔德家庭的患病者中发现了高度折返症（HKPX1; 149400）（2006年）确定纯合的170 kb的删除，从GLRA1基因的起始密码子上游93 kb的上游，包括外显子1到7。确定的删除断点与Gilbert等人报道的相同（2004年）在另一个受影响的土耳其库尔德人家庭中。Siren等（2006）提出了创始人效应。

.0014超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，SER296TER
贝利尼（Bellini）等人在一名患有多发性脑瘫（HKPX1; 149400）的男孩中（2007）在GLRA1基因的外显子7发现de novo 1267C-A颠倒，导致跨膜3结构域的ser296对ter（S296X）替换。在HEK293细胞中的功能性表达研究表明，突变蛋白未能引起氯离子流。与野生型蛋白的共表达导致较小的电流，表明突变蛋白的显性负作用。这些发现表明突变蛋白被表达并离开内质网，但与正常亚基相互作用以抑制正常GLRA1通道功能。

.0015超自然神经丛1，常染色体显性
GLRA1，SER267ASN
Becker等人在患有多发性脑瘫（HKPX1; 149400）的父子中（2008年）在GLRA1基因的第7外显子中发现了杂合的1180G-A过渡，导致跨膜2中的ser267-asn（S267N）取代接近甘氨酸通道的细胞外开放。儿子出生后不久发病，而父亲表型较轻，发病较晚。体外功能表达研究表明，突变体通道具有与野生型通道相似的最大电流，但对甘氨酸的亲和力明显降低。在用突变和野生型通道共转染的细胞中，甘氨酸亲和力降低了约2.3倍。对其他激动剂（包括牛磺酸和丙氨酸）的测试也显示出与突变体通道的结合减少，从而导致这些激动剂转化为功能性拮抗剂。乙醇对突变体通道的调节也降低了。