触点 1； CNTN1

HGNC 批准的基因符号：CNTN1

细胞遗传学位置：12q12 基因组坐标（GRCh38）：12:40,692,439-41,072,415（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

小鸡接触素（在小鸡中也称为 F11，在小鼠中也称为 F3）是免疫球蛋白超家族的神经元细胞粘附分子，由 6 个 C2 Ig 结构域和 4 个纤连蛋白 III 型（FN-III） 重复序列组成。在发育中的小鼠小脑中，接触素仅限于离散的神经元亚群和亚区室，例如颗粒细胞轴突、高尔基细胞和苔藓纤维，而相反，星状细胞和浦肯野细胞体和树突缺乏接触素表达。这种有限的分布导致人们推测接触素对于发育胚胎中轴突模式的形成至关重要。Berglund 和 Ranscht（1994） 使用生化方法从成人大脑中分离出接触蛋白。该蛋白（当时称为 Gp135）的生化和免疫组织化学表征表明，它是一种糖基磷脂酰肌醇（GPI） 锚定的神经元膜蛋白，其氨基末端和内部肽序列与鸡 contactin/F11 和小鼠 F3 的氨基末端和内部肽序列非常相似。Berglund 和 Ranscht（1994） 分离并鉴定了编码人接触蛋白的 cDNA 克隆。分离出两种推定的 contactin-1 亚型。

博伊尔等人（2001） 发现，在小鼠有髓鞘神经的生命的前两周内，Cntn1 的分布从轴突表面的均匀表达转变为节旁的限制性定位。Cntn1 最终被限制在成人有髓神经的节旁轴膜中。在雪旺细胞出生后的任何时间都未检测到 Cntn1。

▼ 基因功能

Hu 等人使用免疫沉淀和荧光显微镜（2003） 将小鼠 F3 鉴定为 Notch 的生理配体和激活剂（190198）。被 F3 激活后，Notch 通过 Dtx1（602582） 发出信号，通过上调某些髓磷脂相关蛋白导致少突胶质细胞成熟。因此，胡等人（2003） 得出的结论是，Notch 不仅仅具有抑制少突胶质细胞前体分化为成熟细胞的功能，而且他们认为，它可能有助于促进退行性疾病中的髓鞘再生。

康普顿等人（2008） 发现正常人和小鼠骨骼肌中 CNTN1 表达水平较低，仅限于神经肌肉接头（NMJ）。在继发性肌营养不良症（253800）和肌眼脑病（253280）等继发性肌营养不良症患者中，CNTN1不仅限于NMJ，还在肌膜中发现。相比之下，在患有全身性营养不良性杜氏肌营养不良症（310200）的去神经骨骼或骨骼肌中，未观察到 CNTN1 的肌膜表达。这些发现表明，CNTN1 向肌膜膜的错误定位与糖基化膜结合 α-肌营养不良聚糖（128239） 的丢失有关，而不是与原发性营养不良或神经病变过程有关。

▼ 测绘

Berglund 和 Ranscht（1994） 通过荧光原位杂交将 CNTN1 基因定位到染色体 12q11-q12。

▼ 分子遗传学

Compton 等人在患有先天性肌病 12（CMYP12；612540）的埃及近亲家庭受影响的婴儿中（2008） 鉴定出 CNTN1 基因（600016.0001） 中的纯合突变。表型很严​​重，伴有胎儿运动不能和骨骼肌活检显示非特异性肌病特征。最值得注意的是肌膜中缺乏 α-dystrobrevin（DTNA; 601239） 和 β-2-syntropin（SNTB2; 600027）（Jones et al., 2003）。康普顿等人（2008）提出神经肌肉接头处 CNTN1 表达减少会导致神经肌肉传递缺陷，导致严重的肌病表型。DTNA 和 SNTB2 的丢失可能继发于神经肌肉传递或信号传导缺陷。研究结果强调了先天性肌病与胎儿运动不能和先天性肌无力综合征的临床谱的重叠（参见例如 608931），并表明与 NMJ 粘附相关的蛋白质对于正常肌肉发育和生长很重要。

▼ 动物模型

伯格伦德等人（1999） 通过有针对性的破坏消除了小鼠中的接触素基因表达。Contactin -/- 突变体表现出与小脑缺陷一致的严重共济失调表型，并且仅存活到出生后第 18 天。出生时，contactin 突变体与野生型同窝小鼠无法区分，但到出生后第 10 天，突变体表现出明显的共济失调表型，该表型增加在接下来的几天里严重程度。控制随意运动、姿势和平衡的缺陷伴随着体重增加失败和进行性衰弱。到出生后第 15 天，一窝中的纯合突变体可以通过其较小的体型、消瘦的外观和不受控制的运动来识别。对接触素-/-突变小脑的分析揭示了颗粒细胞轴突引导以及颗粒细胞和高尔基细胞的树突投射的缺陷。这些结果表明，接触素控制小脑中间神经元的轴突和树突相互作用，并有助于小脑微组织。

博伊尔等人（2001） 发现 Cntn1 -/- 小鼠的节点旁轴胶质连接被破坏。Cntn1 -/- 小鼠的副节点缺乏 Caspr（Cntnap1; 602346） 表达。免疫组织化学分析表明 Nf155（神经成束蛋白同种型（NFASC; 609145））在结节旁区域的表达减少且变异，并且钾通道 Kv1.1（KCNA1; 176260） 和 Kv1.2（KCNA2; 176262） 定位异常。电生理分析显示Cntn1 -/- 小鼠周围神经传导速度和兴奋性降低。博伊尔等人（2001） 得出结论，节旁连接的形成取决于 CNTN1 介导的信号，这些信号也维持周围神经的电生理特性。

康普顿等人（2008） 发现 Cntn1 缺失小鼠在骨骼肌肌膜处保留了 α-dystrobrevin 和 β-2-syntropin 的染色，这与 CNTN1 基因突变的人类形成鲜明对比，后者在肌膜处继发性丢失了这些蛋白质。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 先天性肌病 12（1 个家族）
CNTN1，1-BP DUP，871T

Compton 等人在 4 名患有致命性婴儿先天性肌病 12（CMYP12; 612540） 的婴儿中发现，这些婴儿来自埃及血统的大近亲亲属（2008） 在 CNTN1 基因的外显子 8 中发现了纯合 1-bp 重复（871dupT），导致第三个 Ig 结构域内的移码和提前终止。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变。121 名混合种族的健康对照者或 27 名不相关的肌病患者中不存在这种突变。