伴有大脑异常、癫痫发作和脊柱侧凸的神经发育障碍; NEDBSS

糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 21；GPIBD21

有证据表明伴有脑异常、癫痫发作和脊柱侧凸的神经发育障碍（NEDBSS） 是由染色体 20q11 上 PIGU 基因（608528） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

伴有脑异常、癫痫发作和脊柱侧凸的神经发育障碍（NEDBSS） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是精神运动发育严重受损、肌张力低下、癫痫发作和脑结构异常，包括胼胝体薄和小脑萎缩。其他特征包括脊柱侧弯、面部畸形和视力障碍。受影响的人通常无法行走或说话，在严重的情况下可能需要管饲。该疾病是由糖基磷脂酰肌醇（GPI） 生物合成缺陷引起的（Knaus 等人，2019 年总结）。

有关 GPI 生物合成缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 GPIBD1（610293）。

▼ 临床特征

克瑙斯等人（2019） 报告了来自 3 个无关家庭的 5 名患者，年龄从 5 岁到 19 岁不等，他们在出生时或婴儿早期就出现肌张力低下、自发运动减少和严重的整体发育迟缓。所有患者的智力发育均严重受损；5 个中的 4 个是非语言的。所有患者均出现癫痫发作，但发病年龄、癫痫类型和治疗反应差异很大。所有患者均患有脊柱侧凸。受影响最严重的患者是 2 名同胞，他们的父母是土耳其近亲（家庭 1），他们在出生后的最初几周就出现了顽固性肌阵挛癫痫发作。他们患有肌张力减退、头部控制能力差、目光接触不良且缺乏视觉固视。17 岁和 12 岁时，两人都坐在轮椅上，四肢痉挛，无法行走或说话，并需要喂食管。两人都有皮质视觉障碍；1 例因视神经萎缩失明并患有室上性心动过速。其他 3 名患者具有类似的表型，无法行走，但 1 名患者在 12 岁时能够短距离行走。所有患者均观察到不同的畸形面部特征，包括长脸、高额头、双颞骨狭窄、颧骨扁平、斜视、耳朵位置低或后旋、鼻梁凹陷、内眦赘皮、人中光滑、上唇薄、嘴巴大、上颚高拱。所有患者的脑成像均显示不同程度的异常，包括脑萎缩、脑室扩大、胼胝体薄和髓鞘形成延迟。2 名患者患有脑积水，3 名患者患有进行性小脑萎缩，1 名患者患有 Dandy-Walker 变异。血清碱性磷酸酶水平未升高。

▼ 遗传

Knaus 等人报告的 NEDBSS 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Knaus 等人在来自 3 个无关家庭的 5 名 NEDBSS 患者中（2019） 鉴定了 PIGU 基因中的纯合错义突变（I70K, 608528.0001 和 N383K, 608528.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者粒细胞的流式细胞术分析显示出特征性模式，CD16（参见例如146740）和CD24（600074）的细胞表面表达减少，但CD55（125240）或CD59（107271）的细胞表面表达没有减少。此外，患者 B 细胞显示出由特定抗体 T5 确定的游离 GPI 锚的表达增加。研究结果表明，PIGU 突变降低了 GPI 转酰胺酶复合物的功能，导致游离 GPI 锚在细胞表面积累。与野生型相比，PIGU 缺陷细胞中 N383K 变体的表达显示出对 GPI-AP 表达的拯救效率较低，这与该突变蛋白的功能受损一致。