常染色体显性智力发育障碍 43； MRD43

有证据表明常染色体显性智力发育障碍 43（MRD43） 是由染色体 6q24 上的 HIVEP2 基因（143054） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

斯里瓦斯塔瓦等人（2016） 报道了 3 名不相关的患者，他们患有婴儿期明显的整体发育迟缓、肌张力低下和智力障碍。报告发布时，患者的年龄分别约为 4 岁、5 岁和 21 岁。所有人都在 3 岁左右出现行走迟缓、步态笨拙、中度至重度智力障碍以及语言习得较差等问题。两人有行为异常，包括多动和冲动。所有人都有轻微的畸形特征，但没有可识别的模式。这些可变特征包括高额头、距离过远、宽鼻根、高鼻梁、上翘的鼻子、小嘴、小下巴和薄上唇。其他可变特征包括手指变细、脐疝和髋关节发育不良。脑部影像显示 2 名患者胼胝体变薄，第 3 名患者额叶轻度萎缩。Rauch 等人此前曾报道过其中一名患者（2012）（患者 BO63/11），但未提供临床细节。

斯坦菲尔德等人（2016） 报告了 6 名无血缘关系的儿童，年龄从 2 岁到 14 岁不等，患有 MRD43。所有患者均存在精神运动发育迟缓、智力障碍、言语能力差或缺失等症状，除 1 例外，所有患者均患有肌张力低下。所有患者都有一些畸形特征，但差异很大，并且没有共同的格式塔。大多数患者的脑成像结果正常，但一名患者髓鞘形成不完全，另一名患者出现轻度容量损失。3 名患者出现癫痫发作，其中 1 名患者每天都出现严重癫痫发作。在这组患者中观察到的其他可变特征包括胃食管反流病、痉挛、肌张力障碍、肌肉无力和行为异常。

▼ 分子遗传学

Rauch 等人在一名 21 岁的女性中发现了 MRD43，该女性是无亲属关系的德国患者所生（2012） 在 HIVEP2 基因（143054.0001） 中发现了一个从头杂合的截短突变。作者假设单倍体不足是疾病机制，但没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。该患者最初是从 51 名接受外显子组测序的智力障碍患者组成的大型队列中确定的。

Srivastava 等人在 2 名患有 MRD43 的无关儿童中进行了研究（2016） 鉴定了 HIVEP2 基因（143054.0002-143054.0003） 中的从头杂合截短突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，预计会导致 HIVEP2 功能丧失和单倍体不足；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

斯坦菲尔德等人（2016） 在 6 名无关的 MRD43 儿童中鉴定出 HIVEP2 基因中的 6 种不同的从头杂合截短突变（参见例如 143054.0004-143054.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，预计会导致 HIVEP2 功能丧失和单倍体不足；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

高木等人（2006） 发现与野生型小鼠相比，Shn2 缺失小鼠存在行为异常，包括焦虑增加和多动。突变小鼠表现出对压力的超敏反应，这与压力诱导的皮质酮血浆水平升高有关。