B9 域包含蛋白 1； B9D1
MKS1 相关蛋白 1；MKSR1
HGNC 批准的基因符号：B9D1
细胞遗传学定位：17p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:19,334,695-19,377,913（来自 NCBI）
▼ 说明
B9D1 属于一个蛋白质小家族，该蛋白质家族还包括 B9D2（611951） 和 MKS1（609883），所有 3 个包含 B9 结构域的蛋白质均与哺乳动物细胞中的基体和初级纤毛相关（Bialas et al., 2009）。这些蛋白质定位于在纤毛内发挥功能的过渡区复合体（Dowdle et al., 2011）。
▼ 克隆与表达
通过寻找编码含有 B9 结构域的蛋白质的基因，Bialas 等人（2009） 鉴定出 B9D1。推导的蛋白质仅由大约 115 个氨基酸的 B9 结构域组成。表位或荧光标记的 B9D1、B9D2 和 MKS1 定位于转染的纤毛小鼠 IMCD3 细胞的纤毛轴丝和基体以及非纤毛 IMCD3 细胞的中心体。在秀丽隐杆线虫中，mks1、mksr1 和 mksr2 基因在感觉纤毛基部的过渡区表达，该过渡区仅对应于哺乳动物的基体。数据库分析揭示了 B9D1、B9D2 和 MKS1 的直向同源物存在于绝大多数纤毛物种中，但在非纤毛生物中则不然。3 个含有 B9 结构域的蛋白质似乎在进化上很古老，并且导致 3 个蛋白质进化枝的重复发生在物种形成之前。
▼ 基因功能
比亚拉斯等人（2009） 发现，与对照培养物相比，通过 RNA 干扰破坏 IMCD3 细胞中的 Mksr1 或 Mksr2 基因会减少纤毛细胞的数量。
威廉姆斯等人（2011） 表明保守蛋白 Mks1（609883）、Mksr1（B9D1）、Mksr2（B9D2）、Tmem67（609884）、Rpgrip1l（610937）、Cc2d2a（612013）、Nphp1（607100） 和 Nphp4（607215） 发挥功能处于秀丽隐杆线虫纤毛发生的早期阶段。这 8 种蛋白质定位于睫状体过渡区，并在基体和过渡区膜之间建立附着。他们还提供了一个对接位点，限制囊泡与含有纤毛蛋白的囊泡融合。
Chih 等人使用串联亲和纯化和质谱法分离在小鼠 IMCD3 细胞和胚胎成纤维细胞中用 B9d1 纯化的蛋白质（2012） 鉴定了含有 B9d1 的睫状复合体的几个成分，包括 Tmem231（614949）、Tmem17（614950）、B9d2（611951）、Tctn1（609863）、Tctn2（613846）、Mks1、Ahi1（608894）、Cc2d2a 和Kctd10（613421）。通过小干扰 RNA 敲低 B9d1、Tmem231、Tmem17 或 Cc2d2a 对纤毛形成影响不大，但显着减少了定位于纤毛的生长抑素受体 Sstr3（182453） 的量。B9d1、Tmem231、Tmem17 或 Cc2d2a 的敲低也会通过阻止 Smo（SMOH; 601500） 移动到睫状膜中来干扰声波刺猬信号传导（参见 SHH, 600725）。由于缺乏扩散屏障形成，B9d1 和 Tmem231 的敲除导致纤毛发生和纤毛生长延迟。志等人（2012） 得出结论，B9d1 复合物形成扩散屏障对于纤毛成分的形成和保留是必需的。
▼ 测绘
比亚拉斯等人（2009） 指出 B9D1 基因对应到染色体 17p11.2。
▼ 分子遗传学
梅克尔综合症9
霍普等人（2011） 对 12 个梅克尔综合征家系的 31 个纤毛病基因进行了外显子富集下一代测序，其中未发现导致这种疾病的已知基因突变。一名胎儿指标病例被发现携带 B9D1 基因剪接供体位点突变（505+2T-C；614144.0001），该突变遗传自父亲。阵列 CGH 显示第二个突变是染色体 17p11.1 处 1.71 Mb 的从头缺失（614144.0002），消除了整个 B9D1 基因座和 18 个其他基因。免疫荧光分析显示，与对照组相比，患者纤毛细胞水平显着降低，证实了 B9D1 在纤毛发生中的作用。胎儿从母亲那里继承了第二个 MKS 基因 CEP290（610142） 中额外的、可能致病性的新型错义变化（R2210C），表明在这种情况下是寡基因遗传。由 B9D1 基因突变引起的梅克尔综合征被命名为 MKS9（614209）。
Dowdle 等人对 96 名无关的梅克尔综合征患者进行了一项研究（2011） 没有发现 B9D1 基因有任何致病性突变。
朱伯特综合症 27
Romani 等人在 2 名患有 Joubert 综合征（JBTS27; 617120） 的无关儿童中进行了研究（2014） 鉴定了 B9D1 基因中的双等位基因突变（614144.0003-614144.0005）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这些患者属于 260 名 JBTS 患者中的一部分，他们接受了纤毛病基因突变筛查。
▼ 动物模型
比亚拉斯等人（2009） 破坏了线虫 mks1、mksr1 和 mksr2 的 B9 结构域。与小鼠细胞中发现的缺陷相反，表达单、双或三重 mks/mksr 突变体的线虫在纤毛结构、鞭毛内转移、化学感觉、渗透感觉或脂质积累方面没有表现出明显的缺陷。然而，一种含有 B9 结构域的蛋白质的破坏会导致其他蛋白质的错误定位，并且所有可能的双 mks/mksr 突变体组合都会改变胰岛素信号传导，从而延长寿命。mks1/mksr1/mksr2 三重突变体没有表现出长寿表型。
道德尔等人（2011） 发现 B9d1 缺失小鼠的表型类似于梅克尔综合征（参见 249000）。B9d1 缺失小鼠突变体在大约胚胎日（E） 14.5 时死亡。混合基因型背景上的 B9d1 缺失小鼠突变体在 E17.5 和产后第（P） 1 之间的存活时间稍长。与野生型小鼠相比，这些小鼠表现出多处囊性肾损伤，肾小管增大，纤毛缩短数量减少。他们还显示出具有胚胎特征的肝导管板畸形，尽管胆管中的纤毛看起来正常。B9d1 突变体还表现出轴前多指畸形，在后肢更为突出（94%），以及右位心（44%），与随机心脏循环一致。其他可变表型包括前脑无裂畸形、小眼畸形、腭裂和室间隔缺损。突变小鼠的胚胎节点几乎缺乏所有节点纤毛；形成的少数部分很短，尖端肿胀。神经管显示基体正确对接，但未能形成轴丝。对神经管中模式和分子信号传导的检查表明刺猬信号传导存在缺陷。与胆管中的纤毛类似，小鼠胚胎成纤维细胞显示出正常的纤毛，但刺猬反应有缺陷。突变的成纤维细胞还显示出参与过渡区复合体的几种蛋白的纤毛定位缺陷，包括 Smo（601500）、Arl13b（608922） 和 ADCY3（600291）。
志等人（2012） 发现敲除小鼠 B9d1 或 Tmem231（614949） 会导致胚胎 15.5 天左右死亡，并伴有严重的血管缺陷。B9d1 -/- 和 Tmem231 -/- 小鼠的表型无法区分，并显示出 Shh 信号传导中断的迹象，包括小眼症和多指畸形，以及腹侧脊髓模式缺陷。B9d1 -/- 和 Tmem231 -/- 胚胎均显示出纤毛缺失和 Shh 基因表达改变，包括缺乏 Shh 阳性底板细胞。
▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：
.0001 梅克尔综合症，9 型（1 系列）
B9D1，505，TC，+2
霍普等人（2011） 报道了一个患有 Meckel 综合征 9 型（MKS9; 614209） 的胎儿，其 B9D1 中的剪接位点供体突变 505+2T-C 是杂合的，导致外显子 4 丢失、移码和引入 44 个非保守氨基酸和功能性 B9 结构域几乎完全破坏后，提前终止密码子（Thr82CysfsTer44）。这种突变遗传自父亲。由于 1.71 Mb 基因组从头缺失（614144.0002），另一个 B9D1 等位基因缺失，该缺失删除了其他 18 个已知基因。胎儿从母亲那里继承了 CEP290 基因（R2210C; 610142） 中的一种新的、可能致病性杂合突变，该突变在 MKS4（611134） 中是突变的，表明在这种情况下是寡基因遗传。
.0002 梅克尔综合征，9 型（1 系列）
B9D1，1.71-MB DEL
讨论 Hopp 等人在 9 型梅克尔综合征（MKS9; 614209） 患者中以复合杂合状态发现的 B9D1 基因中的 1.71-Mb 缺失（2011），参见 614144.0001。
.0003 朱伯特综合症 27
B9D1, ARG156GLN
Romani 等人在一名患有 Joubert 综合征 27（JBTS27; 617120） 的 9 岁男孩（COR363） 中（2014） 在 B9D1 基因中鉴定出纯合 c.467G-A 转换（c.467G-A, NG_031885.1），导致高度保守残基处的 arg156 到 gln（R156Q） 取代。每个未受影响的父母都是杂合突变，公共数据库中没有发现这种突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0004 朱伯特综合症 27
B9D1，TYR32CYS
Romani 等人在一名患有 Joubert 综合征 27（JBTS27; 617120） 的 7 岁女孩（COR346） 中（2014） 鉴定了 B9D1 基因中的复合杂合突变：c.95A-G 转换（c.95A-G，NG_031885.1），导致高度保守残基处的 tyr32-to-cys（Y32C） 取代，以及3-bp 框内删除（c.520_522delGTG; 614144.0005），导致保守残基 val174 删除。每个未受影响的父母都有一种突变是杂合的，而公共数据库中没有发现这种突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0005 朱伯特综合症 27
B9D1，3-BP DEL 520GTG
讨论 B9D1 基因中的 3 bp 框内删除（c.520_522delGTG, NG_031885.1），导致保守残基 Val174 的删除，该残基在 Joubert 综合征 27 患者的复合杂合状态中被发现（ JBTS27；617120），作者：Romani 等人（2014），参见 614144.0004。
