偏头痛，家族性偏瘫，1

家族性偏瘫偏头痛1（FHM1）是常染色体显性偏头痛的先兆形式。典型的发作包括与感觉异常，言语障碍或视觉征兆相关的单侧运动障碍。这些先兆症状持续10分钟到几个小时，随后是偏头痛。在一些家庭中，受影响的个体具有永久性的小脑症状，例如眼球震颤和缓慢进行性轻度至中度的静态运动性共济失调。在某些情况下，脑磁共振成像（MRI）显示小脑萎缩（Ducros等人，1999年摘要）。

家族性偏瘫偏头痛1（FHM1）是由19p13染色体上CACNA1A基因（601011）的杂合突变引起的。

又见FHM2（602481），所引起的ATP1A2基因（突变182340），和FHM3（609634），所引起的SCN1A基因（突变182389）。

家族性偏瘫偏头痛（FHM4）的另一个基因座已位于染色体1q31上（请参见607516）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
家族性偏瘫性偏头痛是先兆性偏头痛的一种亚型（见157300）。FHM由Clarke（1910）首次描述于一个家族中，该家族中有4代发生了偏头痛和相关的偏瘫发作。Rosenbaum（1960）描述了一个家庭。血管收缩继之以局灶性水肿，被认为是神经系统表现的原因。随后的作者报道了其他相关特征：持续性小脑功能障碍（Ohta等，1967）。视网膜变性，耳聋和眼球震颤（Young等，1970）; 昏迷，发烧和脑膜炎（Munte和Muller-Vahl，1990年）。在这些和其他报道的家族中，遗传模式是常染色体显性遗传。另请参见Blau和Whitty（1955）和Glista等（1975）。如Bradshaw和Parsons（1965）和Young等人（1970）指出，偏瘫和“普通”偏头痛可以在同一个家庭发生，这表明他们基本上是同一实体。

Joutel等（1993）指出，家族性偏瘫偏头痛已被报道在约40个家庭。发病年龄从5岁到30岁不等，青年时期居多。轻微的头部外伤和脑血管造影是公认的触发因素。发作的特征是偏瘫或偏瘫的存在，这些偏瘫或偏瘫是孤立的或与其他先兆症状有关，如视觉偏盲，单侧感觉异常或麻木和吞咽困难。这些症状通常持续30至60分钟，随后是严重的搏动性头痛，持续数小时或数天。在严重发作中，偏瘫通常与发烧，嗜睡，神志不清或昏迷有关，通常也可在几小时，几天甚至几周内消退。Marchioni等（1995）报告了一名患病母亲，有2名患病儿子和1名患病女儿，偏瘫发作时间从3到120小时不等。发作间脑电图显示偏瘫侧对侧theta异常。在最近一次发作2个月后进行测试时，其中三人表现出轻微的神经精神疾病困难，例如运动困难，注意力障碍和长期口头记忆受损。Marchioni等（1995年）指出了区分偏瘫偏头痛和长期先兆偏头痛的诊断标准的困难，这是国际头痛协会颁布的。

Spranger等（1999年）报道了一个家族性偏瘫性偏头痛和小脑性共济失调的家庭，伴有偏头痛发作的焦虑和视觉幻觉，反复发作急性偏执性精神病。该家族由3代人组成，其中3名成员患有与小脑性共济失调相关的偏瘫偏头痛，另外2名成员仅患有小脑性共济失调。在2例患者中，在24小时内发生了偏头痛，并伴有偏执性精神病发作。两名患者最初均表现为急性惊恐发作，伴有焦虑，严重的精神运动性躁动和面部表情困惑。回顾性地，患者报告了视觉和听觉幻觉。根据临床和单倍型证据表明该家族与19号染色体相关，

Riant等（2010年）在25岁之前发生散发性偏瘫偏头痛的25例患者中，有8例（32％）在CACNA1A基因中鉴定出了假定的致病性新生突变。仅1例患者有纯偏瘫偏头痛。其他7例患者具有各种相关的神经系统特征，包括5例永久性小脑共济失调，4例癫痫发作和4例严重学习和运动延迟。4例患者的表型特别严重，表现为肌张力低下，共济失调及发育迟缓，但只会在儿童后期出现偏瘫性偏头痛发作。这些患者中的所有4位后来都患有智力障碍和明显的共济失调。三例患者出现意识障碍或昏迷延长的发作。在其余的零星疾病患者中，有11名（44％）的ATP1A2基因有从头突变，导致早发性散发性偏瘫偏头痛患者的总体突变频率为76％。总体而言，CACNA1A突变患者的表型更为严重。

▼ 其他功能
------
Dichgans等（2005年）使用磁共振波谱法测量了3个无亲缘关系的FHM1家族的15例患者的大脑形态和代谢，该遗传学分析证实了FHM1。11例患者有小脑受累的临床体征，8例报告永久性小脑功能障碍，主要表现为步态共济失调。与健康对照组相比，FHM1患者在小脑区域的灰质较少，白质较少，CSF也较多。与对照组相比，患者的小脑上部区域的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）水平明显降低，肌醇增加，谷氨酸减少。NAA降低提示神经元损伤超过了宏观组织损失。肌醇增加提示神经胶质细胞增殖。尽管减少的谷氨酸的特异性较低，Dichgans等（2005）建议它可能反映了谷氨酸能神经传递受损。脑实质的数量和NAA水平均与步态共济失调的严重程度相关。在顶叶或视觉皮层中未观察到组织变化或代谢物差异，表明突变的CACNA1A通道在区域上具有明显的作用。这些发现支持了小脑在FHM1步态共济失调中的病理学参与。

▼ 发病机理
------
在CGRP静脉输注后（114130），Hansen等人（2002）（2008年）发现10例对照组和9例家族性偏瘫偏头痛（FHM1或FHM2）患者之间报告的偏头痛或偏头痛样头痛的发生率无差异。CGRP不会在任何个体中诱发先兆。这些发现表明，FHM患者对CGRP通路没有超敏反应，正如没有先兆偏头痛（MO）的偏头痛患者所观察到的，表明FHM和MO表型具有不同的病理生理机制。

▼ 测绘
------
在研究常染色体显性遗传动脉病，CADASIL（伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑性常染色体显性动脉病；见125310）时，注意到一些患者反复发作严重的头痛，并有各种先兆症状，包括短暂性偏瘫。这导致乔特尔等（1993）质疑这种疾病和家族性偏瘫偏头痛，尽管在临床上是不同的，但是否可能是等位基因。他们使用了一组跨越19号染色体上包含CADASIL基因座区域的DNA标记（Tournier-Lasserve等，1993），他们对2个大家族的偏瘫性偏头痛进行了连锁研究，其中一个带有小脑性偏头痛（如Ohta等所述）。等人，1967年和Codina et al。，1971），某些家庭永久性赤字，另一些则没有小脑征象。FHM基因座由Joutel等显示（1993年）位于D19S216和D19S215之间30-cM的间隔，其中涵盖了CADASIL基因座的可能位置。在具有小脑体征的家庭中，受影响的成员在磁共振成像中显示小脑ver部萎缩。

Dichgans等（1996）发现了一个关键的重组体，它缩小了CADASIL基因的位置，并反对CADASIL和FHM等位基因。这两种疾病具有重叠的表现可能反映了一个新的基因家族聚在19q上。

Ophoff等（1994年），他解释了Joutel等人的发现（1993年）表明FHM基因在19p而不是19q上的位置，证实了在5个家庭中的3个中定位于19p13。单倍型分析表明该基因位于微卫星标记D19S391和D19S221之间。Joutel等报道的另外7个FHM家族中（1994），2显示了强有力的证据对染色体19的链接。作者得出结论，MHP1基因可能位于D19S413和D19S226之间的12-cM区间。

基因座异质性

Ophoff等 报道的5个家庭中有2个（1994），发现反对联系到染色体19p的证据。但是，基因座异质性与观察到的临床异质性并不对应。在5个谱系中的2个中，还出现其他症状：与19号染色体相关的家庭中的小脑共济失调和与其他基因无关的家庭中的良性新生儿惊厥。Joutel等（1994年）同样在另外7个FHM家族的研究中发现了遗传异质性的证据。在该组测试的9个科中，有4个与19号染色体相关，其中2个与小脑性共济失调相关，有4个没有相关，在最后一个科中没有确切的结论。无论他们是否有联系，他们都无法发现纯FHM家族之间的临床差异。Terwindt等（1996年）比较了与19号染色体相关的3个无关家庭和与19号染色体无关的2个家庭的临床特征。两组的发病年龄和发作持续时间没有差异，而在这期间两组的意识丧失明显更多。关联家庭遭受轻微头部创伤的袭击和挑衅。慢性进行性小脑共济失调发生在1个相关家庭中。良性婴儿惊厥发生在一个无联系的家庭中。

Hovatta等（1994年）报道了4个有或没有先兆的偏头痛家族的连锁研究，排除了位于19号染色体FHM1基因座侧翼的50 cM区域。

▼ 分子遗传学
------
Ophoff等（1996）证明了在CACNL1A4基因（的保守功能性结构域4个不同的错义突变601011.0001 - 601011.0004）在5个与家族性偏瘫性偏头痛无关家庭。Ducros等（1999）筛选了偏瘫偏头痛伴进行性小脑共济失调的16个家庭和3个非家族性偏头痛病例。他们在9个家庭和1个非家庭病例中的CACNA1A基因（601011.0002）中发现了T666M突变。在纯MHP家族的12个先证者中，T666M突变不存在，其疾病似乎与CACNA1A有关。在27位散发性偏瘫偏头痛患者中，有2位是Terwindt等人（2002年）在CACNA1A基因中发现2个突变：T666M和arg583至gln（R583Q; 601011.0018）。先前已经在FHM和进行性小脑共济失调患者中发现了这两种突变。

在芬兰的一项回顾性研究中，Majamaa等人（1998年）发现线粒体DNA单倍体U是与偏头痛相关的枕部卒中的重要危险因素，尽管不是偏头痛本身。

▼ 动物模型
------
Van den Maagdenberg等（2004）产生了携带人CACNA1A突变R192Q（601011.0001）的转基因小鼠模型。从R192Q小鼠培养的小脑颗粒细胞显示增加的Ca（v）2.1通道电流密度，其在比野生型通道更多的负电压下被激活。与突变的CACNA1A通道的神经肌肉突触增加了诱导的神经传递，并在低Ca（2+）水平上增加了自发的微型终板电位频率，与控件相比，与功能获得一致。此外，完整的转基因动物对皮层扩散性抑郁症（偏头痛先兆的可能机制）的敏感性增加。Van den Maagdenberg等（2004年） 结论认为，FHM的潜在机制是皮质过度兴奋，由于通过有缺陷的Ca（v）2.1通道增加了Ca（2+）流入，导致兴奋性氨基酸的过度释放。

Eikermann-Haerter等（2009）发现表达R192Q或S218L的转基因小鼠（601011.0017）与诱导后的野生型小鼠相比，CACNA1A突变具有更高的频率和速度，更容易扩散抑郁，并增强了皮质纹状体的繁殖。突变小鼠也出现了严重且长期的神经功能缺损。等位基因剂量会影响对抑郁症和神经功能缺损的易感性，在S218L中比R192Q突变体更高，与人类观察到的相似。雌性突变小鼠比雄性小鼠更容易扩散抑郁和神经系统缺陷，这种性别差异可通过卵巢切除术或衰老消除，而通过雌激素替代可部分恢复。该发现与卵巢激素有关，表明在人类FHM1中观察到的性别差异。