磷脂酶 C、β-3； PLCB3

HGNC 批准的基因符号：PLCB3

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:64,251,530-64,269,452（来自 NCBI）

▼ 说明

PLCB3 在启动受体介导的信号转导中发挥重要作用。PLC 的激活发生在许多细胞中，作为对激素、生长因子、神经递质和其他配体刺激的反应（Lagercrantz 等，1995）。

▼ 克隆与表达

韦伯等人（1994）通过在 27 个原发性甲状旁腺肿瘤中进行缺失定位，将 I 型多发性内分泌肿瘤（MEN1；131100）的基因定位到小于 900 kb 的区域。从该区域分离的一个 cDNA 克隆显示在多个组织中表达 4.4 kb 信息，包括受 MEN1 影响的组织，而在来自 MEN1 患者的 5 个内分泌肿瘤中未检测到转录物。序列表征表明该基因编码 PLCB3，信号转导中的关键酶。

拉格克兰茨等人（1995）确定全长 PLCB3 cDNA 具有 1,234 个氨基酸的开放解读码组。Northern 印迹分析显示所有测试组织中都有一个 4.4-kb 的转录物。

马祖鲁克等人（1995）克隆了PLCB3基因。它在多种人体组织中高度表达，包括视网膜、大脑和肾脏。在肝脏中检测到的 PLCB3 mRNA 水平要低得多。

▼ 基因结构

拉格克兰茨等人（1995）估计完整的 PLCB3 转录单元的大小约为 15 kb。该基因包含31个外显子，所有剪接供体和受体位点均符合GT/AG规则。没有外显子长度超过 571 bp，最短的外显子跨度仅为 36 bp。超过一半的内含子长度小于200 bp，最短的仅为79 bp。

马祖鲁克等人（1995）确定 PLCB3 基因跨度约为 17 kb，包含 31 个外显子。

▼ 生化特征

晶体结构

沃尔多等人（2010）描述了异三聚鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G 蛋白）如何激活 PLC-β，并进而被下游效应子失活。PLC-β-3 与活化 G-α-q（600998）结合的 2.7 埃结构揭示了 PLC-β 和其他针对活化 G 蛋白快速结合而优化的效应器中发现的保守模块。复合物中 PLC-β-3 的活性位点被分子内塞封闭，该分子内塞可能在膜表面脂肪酶依赖 G 蛋白的锚定和定向时被去除。PLC-β-3 的第二个结构域随后通过 G-α-q 加速三磷酸鸟苷水解，导致复合物解离并终止信号遗传。该结构域内的突变显着延迟了体外和体内信号终止。沃尔多等人（2010）得出的结论是，他们的工作提出了一种动态的捕获和释放机制，用于增强由不同感官输入介导的时空信号。

▼ 测绘

在对人类性腺外生殖细胞肿瘤（EGCT）相关染色体易位进行分子表征的过程中，Sinke 和 Geurts van Kessel（1995）从 11q13 区域鉴定了 YAC 和粘粒。其中一个 YAC 的末端克隆似乎含有一段与 PLCB3 基因部分同源的 DNA。他们克隆了整个 cDNA 并确认了该基因位于 11q13 的位置。在 EGCT DNA 中未观察到异常杂交片段。这一结果与 mRNA 研究一起排除了 PLCB3 基因作为 EGCT 开发的候选基因。

课程等（1996）使用组合方法来细化包含 MEN1 的 11q13 大约 5 Mb 区域的图谱。他们提出了以下基因顺序：cen--PGA--FTH1--UGB--AHNAK--ROM1--MDU1--CHRM1--COX8--EMK1--FKBP2--PLCB3--[PYGM，ZFM1]-- FAU--CAPN1--[MLK3，RELA]--FOSL1--SEA--CFL1--tel。

戈布尔等人（1995）将 Plcb3 基因定位到小鼠 19 号染色体。

由于其染色体定位和生物学功能，Mazuruk 等人（1995）认为 PLCB3 是治疗人类遗传性疾病的有希望的候选者，例如 1 型 Bardet-Biedl 综合征（BBS1；参见 209900）、Best 疾病（153700）和 2 种形式的玻璃体视网膜病变（193235, 133780）。由于其在 11q13 上的图谱位置、其在信号转导级联中的功能及其表达模式，PLCB3 被认为是 I 型多发性内分泌肿瘤（131100）中突变位点的有吸引力的候选者，但被排除在该候选者之外。未能发现突变而导致疾病（Weber et al., 1997; de Wit et al., 1997）。

▼ 分子遗传学

Ben-Salem 等人在来自阿联酋近亲家庭的 2 名患有脊椎干骺端发育不良并伴有角膜营养不良的表兄弟中（SMDCD; 618961）（2018）鉴定了 PLCB3 基因（A878S; 600230.0001）中错义突变的纯合性，该突变随疾病分离，并且在 200 个种族匹配的对照染色体中未发现。功能分析表明，A878S 是一种亚等位变体，可导致 PLCB3 底物 PIP（2）积累，并导致患者成纤维细胞中肌节蛋白细胞骨架失调。

▼ 动物模型

吗啡和其他 mu 阿片类药物调节许多细胞内信号传导途径，包括由 PLC 介导的信号传导途径。通过研究 Plcb3 缺陷小鼠，Xie 等人（1999）在行为和细胞水平上建立了 PLC 和 mu-阿片类药物介导的反应之间的紧密联系。与野生型相比，缺乏 Pclb3 的小鼠在产生镇痛作用时吗啡的 ED50 值降低了 10 倍。ED50 值降低不太可能是阿片受体数量或亲和力变化的结果，因为野生型和 Plcb3 缺失小鼠之间 mu、kappa 和 δ 阿片受体的全脑 Bmax 和 Kd 值没有差异。谢等人（1999）证明 PLCB3 可能通过蛋白激酶 C 构成参与 mu-阿片类药物反应负调节的重要途径（参见 176982），并表明个体间阿片类药物敏感性的差异可能部分是由于遗传因素造成的。他们指出，王等人（1998）报道了 Plcb3 基因的定向破坏导致胚胎致死。事实上，他们的构建体删除了外显子 11 至 17，而 Xie 等人使用的构建体删除了外显子 11 至 17（1999）部分删除 1 个外显子，可能是 Xie 等人研究的动物缺乏致死性的原因（1999）。

李等人（2000）研究了缺乏 Plcb3 的小鼠。这些小鼠通常在 6 个月或以上时开始出现自发性多灶性皮肤溃疡。病变主要位于耳后或颈部，但有时也出现在面部。在同时缺乏 Plcb2（604114）和 Plcb3 的小鼠中观察到类似的表型。病变组织的组织学检查显示病变组织中白细胞过度浸润。大多数白细胞是巨噬细胞或淋巴细胞。

Wang 等人使用缺乏 Plcb2、Plcb3 或同时缺乏 Plcb2 和 Plcb3 的小鼠（2008）确定 Plcb3 是小鼠巨噬细胞中的主要功能亚型。Plcb3 缺陷不会影响巨噬细胞迁移、粘附或吞噬作用，但会通过上调 Pkc（参见 176960）依赖性的 Bclxl（600039）上调，导致对几种细胞凋亡诱导剂过敏。在缺乏 apoE（107741）的动脉粥样硬化小鼠模型中，与仅缺乏 apoE 的小鼠相比，同时缺乏 apoE 和 Plcb3 的小鼠表现出动脉粥样硬化病变中巨噬细胞总数减少、巨噬细胞凋亡增加以及病变大小减小。王等人（2008）得出结论，PLC 活性对于促进动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的存活至关重要。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 脊柱干骺端发育不良伴角膜营养不良（1 个系列）
PLCB3、ALA878SER

Ben-Salem 等人在来自阿联酋近亲家庭的 2 名患有脊椎干骺端发育不良并伴有角膜营养不良的表兄弟中（SMDCD; 618961）（2018）鉴定了 PLCB3 基因中 c.2632G-T 颠换（c.2632G-T，NM_000932.2）的纯合性，导致自抑制 Ha2 内高度保守的残基处由 ala878 替换为 Ser（A878S） -近端C端结构域中的初级螺旋元件。该突变在家族中随疾病分离，并且在 200 个种族匹配的对照染色体或 dbSNP 或 EVS 数据库中未发现。然而，在 ExAC 数据库中，它以杂合状态的次要等位基因频率（MAF）较低（0.00001.82）。与同一核苷酸处的第二个杂合变体（c.2632G-A；A878T）一起，c.2632 处的总多等位基因变异在 ExAC 数据库中的频率为 0.00006.385。瞬时转染 COS7 细胞裂解物的蛋白质印迹显示，与野生型 PLCB3 相比，突变蛋白水平降低了 95%。免疫荧光测定表明，与对照相比，患者成纤维细胞中 PLCB3 底物 PIP（2）的水平显着增加，并且 PIP（2）的核聚集在对照成纤维细胞中未见。凝集素纤维的免疫染色显示患者成纤维细胞明显大于对照组。患者成纤维细胞中 F-肌节蛋白（参见 102610）染色的定量显示，与正常成纤维细胞相比，肌节蛋白网络强度整体显着下降，并且染色更加点状，突出显示非常短的纤维。与对照成纤维细胞相比，患者成纤维细胞还表现出对压力的敏感性增加。