溶质载体家族 2（易化葡萄糖转运蛋白），成员 9； SLC2A9

葡萄糖转运蛋白9； GLUT9

HGNC 批准的基因符号：SLC2A9

细胞遗传学定位：4p16.1 基因组坐标（GRCh38）：4:9,771,025-10,040,270（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC2A9 是一种高亲和力尿酸盐转运蛋白，在 SLC22A12 从管腔摄取尿酸盐后，将尿酸盐从肾小管细胞转运至肾小管周围间质，从而在肾尿酸盐重吸收中发挥作用（607096）（Anzai 等人，2008）。

▼ 克隆与表达

通过 EST 数据库搜索、序列分析和 RT-PCR 方法的使用，Phay 等人（2000）从人肾 cDNA 文库中克隆了 SLC2A9 cDNA。全长 cDNA 编码 540 个氨基酸的蛋白质，与 GLUT5（SLC2A5; 138230）和 GLUT1（SLC2A1; 138140）蛋白质分别具有 44.5% 和 38% 的序列同一性。SLC2A9 有 12 个跨膜结构域，其中一个大的外表面结构域包括跨膜片段 1 和 2 之间的潜在糖基化位点。它包含促进葡萄糖转运蛋白家族特征的两个标志性糖转运蛋白基序。对成人组织的 Northern 印迹分析显示，肾脏中的表达水平最高，其次是肝脏。胎盘、肺、外周血白细胞、心脏和骨骼肌中的水平要低得多。检测到三种 mRNA：1.9 kb 的主要转录本和 3.1 kb 和 5.0 kb 的 2 个次要转录本。

奥古斯丁等人（2004）从人肾 cDNA 文库中克隆了 GLUT9 的剪接变体，他们将其称为 GLUT9-δ-N。推导的 512 个氨基酸的蛋白质包含一个独特的 N 末端结构域，缺乏 GLUT9 中发现的双亮氨酸基序。RT-PCR检测到GLUT9主要在肝、肾、胎盘中表达，肺、白细胞、脑中表达较弱。仅在肾脏和胎盘中检测到 GLUT9-δ-N。蛋白质印迹分析显示人肾质膜和高密度微粒体部分中存在多个 48 至 55 kD 之间的 GLUT9 蛋白条带。去糖基化处理后，仅存在对应于 GLUT9 和 GLUT9-δ-N 的 2 个条带。在转染的人胚胎肾细胞的质膜部分中，去糖基化处理将 GLUT9 的分子量从 55-至 60-kD 条带转变为 45 kD，并将 GLUT9-δ-N 从 48-至 55-kD 条带转变为 42 kD 。人肾的免疫组织化学分析将 GLUT9 主要定位于近曲小管上皮细胞的基底外侧膜。共聚焦显微镜显示，在转染的哺乳动物肾细胞培养物中，人GLUT9定位于质膜，而GLUT9-δ-N以细胞系特异性方式定位于质膜、细胞质或囊泡结构。在极化的犬肾细胞中，GLUT9 定位于基底外侧膜，而 GLUT9-δ-N 定位于顶膜。

Preitner 等人通过对显微解剖的小鼠肾单位片段进行蛋白质印迹分析（2009）发现Glut9主要在远曲小管和连接小管中表达。免疫组织化学分析显示，Glut9 定位于远端肾单位的基底外侧膜和顶膜。

▼ 基因结构

奥古斯丁等人（2004）确定 SLC2A9 基因包含 14 个外显子，包括 2 个替代的第一个外显子，跨度约为 215 kb。两个第一个外显子都含有启动子区域。

维塔特等人（2008）指出SLC2A9基因包含1个非编码外显子和13个编码外显子，跨度为214 kb。

▼ 测绘

通过序列分析和体细胞杂交分析，Phay 等人（2000）将 SLC2A9 基因定位到 4 号染色体。通过辐射杂交分析，他们将该基因定位到 D4S412 和 D4S1601 之间的 4p16-p15.3。

▼ 基因功能

奥古斯丁等人（2004）发现异源表达的人类 GLUT9 使非洲爪蟾卵母细胞的脱氧葡萄糖摄取量比对照增加 2 至 3 倍。GLUT9不结合葡萄糖转运抑制剂细胞松弛素B，细胞松弛素B对GLUT9的脱氧葡萄糖转运没有影响。

安西等人（2008）表明，两种 GLUT9 亚型在非洲爪蟾卵母细胞中表达后均介导可饱和尿酸盐转运。葡萄糖和果糖的转运速率要低得多，并且两种异构体都不转运有机阴离子。GLUT9 活性孤立于 Na+，但对膜电位敏感，并且在低细胞外 pH（pH 5.5）下显示出转运增加。

维塔特等人（2008）检查了将 SLC2A9 mRNA 注射到爪蟾卵母细胞后尿酸和果糖转运之间的关系。注射后 2 天，出现了强烈的尿酸转运活性，但 D-果糖转运基本上检测不到，这与果糖转运蛋白 GLUT5 形成鲜明对比，后者的活性通常比对照高 5 至 10 倍。维塔特等人（2008）表明 SLC2A9 作为尿酸盐转运蛋白更加活跃。

▼ 分子遗传学

血清尿酸浓度定量性状基因座2

华莱士等人（2008）进行了一项 500,000 个 SNP 全基因组研究，研究与 25 种血清和尿液生化特征的关联。在 2 个流行病学队列中，他们发现了血清尿酸浓度（UAQTL2；参见 612076）和 SLC2A9 之间的关联，并在 2 个孤立队列中证实了这一点。每个常见等位基因拷贝的高尿酸血症的比值比为 1.89。

在单独的全基因组关联扫描中，Doring 等人（2008）和维塔特等人（2008）发现 SLC2A9 的变异对血清尿酸浓度有很大影响。两组均发现，女性中由 SLC2A9 多态性解释的血清尿酸浓度变异比例远高于男性。

肾性低尿酸血症2

松尾等人（2008）在 3 名日本肾性低尿酸血症 2 患者（RHUC2; 612076）中鉴定出 SLC2A9 基因（606142.0004; 606142.0005）中的 2 种不同的杂合突变。体外功能表达研究表明，这两种突变都会导致尿酸转运活性降低。进一步的研究表明这是一种功能丧失机制，而不是显性负效应。由于突变影响长 SLC2A9 亚型和短 SLC2A9 亚型，Matsuo 等人（2008）得出的结论是，携带这些突变的患者，近曲小管的基底外侧和顶端侧均发生尿酸盐重吸收受损。作者提出了肾脏尿酸盐转运的生理模型，其中 SLC2A9 的 2 种亚型在肾近曲小管尿液和血液侧的尿酸盐重吸收中发挥关键作用。

Dinour 等人在患有常染色体隐性遗传性肾性低尿酸血症 2 的以色列-阿拉伯大家族的受影响成员中（2010）鉴定了 SLC2A9 基因中的纯合错义突变（L75R; 606142.0007）。体外功能表达研究表明，该突变显着降低了尿酸的转运。在一名患有该疾病的德系犹太裔男子中也发现了纯合截短突变（606142.0008）。研究结果与功能丧失一致。患者血清尿酸浓度极低，尿酸排泄率超过150%。这些患者的尿酸水SLC22A12。迪努尔等人（2010）推测尿酸流出仅由基底外侧 SLC2A9 介导，因此该转运蛋白的功能丧失会导致完全重吸收缺陷。

3 名同胞，由近亲以色列-阿拉伯父母所生，具有 RHUC2、Dinour 等人（2012）鉴定了 SLC2A9 基因中的纯合错义突变（R171C; 606142.0009）。一名患有该疾病的无关患者携带不同的纯合错义突变（T125M；606142.0010）。体外功能表达研究表明，与对照相比，两种突变蛋白的尿酸转运活性均显着降低。所有患者均无症状。迪努尔等人（2012）指出，同胞的杂合父母临床无症状，血清尿酸水平正常，尿酸排泄分数正常，这与之前关于杂合突变携带者血清尿酸降低的报道相矛盾（Matsuo et al., 2008）。杂合突变携带者的尿酸重吸收程度必须根据其他遗传或非遗传因素而变化。

在 2 名患有 RHUC2 的捷克同胞中，Stiburkova 等人（2011）在 SLC2A9 基因（606142.0012）中发现了纯合 1-bp 插入。该突变与家庭中的疾病分离。两名同胞的血清尿酸均较低且尿酸排泄分数增加，父母和一名携带者同胞的血清尿酸和尿酸排泄分数均正常。

▼ 动物模型

普雷特纳等人（2009）获得的 Glut9 -/- 小鼠的频率约为预期孟德尔频率的一半。幸存的 Glut9 -/- 小鼠体重正常增加，成年雄性小鼠的体重仅略有下降。Glut9 -/- 小鼠表现出中度高尿酸血症和与肾功能不全和尿液浓缩缺陷相关的尿酸尿大幅升高。Glut9 -/- 小鼠还表现出进行性和严重的慢性肾小管间质性肾炎，伴有皮质萎缩和肾积水，可能继发于肾小管尿酸盐沉淀。微囊小管和肾积水与继发于肾小管内梗阻的梗阻性肾病一致，与人类尿酸盐肾病相似。在没有尿酸盐肾病或肾脏损伤的情况下，成年小鼠肝脏中的靶向 Glut9 敲除会导致严重的高尿酸血症和高尿酸尿。普雷特纳等人（2009）得出结论，GLUT9 在肾脏和肝脏的尿酸盐稳态中发挥着重要作用。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 尿酸浓度、血清、数量性状基因座 2
SLC2A9、IVS6、A/G

Doring 等人在一项全基因组关联研究中揭示了参与血清尿酸浓度调节的遗传变异（UAQTL2；参见 612076），并在 3 个复制样本中进行了研究（2008），发现 SLC2A9 基因型与尿酸盐浓度和痛风易感性之间存在关联。内含子 6 rs7442295 中的单核苷酸多态性（SNP）在所有样品的组合分析中实现了 2.97 x 10（-70）的 P 值。女性的效果高于男性，为 2.56 x 10（-74），为 7.01 x 10（-17）。对于痛风，在对初始研究德国人群和复制样本之一的分析中，每个风险等位基因（A）的比值比（OR）为 0.63（P = 2.21 x 10（-7））。

.0002 尿酸浓度，血清，数量性状基因座 2
SLC2A9，IVS4，T/C

在对全基因组关联研究和 3 个复制样本的联合分析中，Doring 等人（2008）发现血清尿酸浓度（UAQTL2；参见 612076）与 SLC2A9 基因内含子 4 rs6449213 中的 SNP 之间存在很强的相关性（P = 1.84 x 10（-47））。对于痛风，在对德国人群的初始研究和复制样本之一的分析中，每个风险等位基因的比值比（OR）为 0.61（P = 9.59 x 10（-8））。

维塔特等人（2008）在克罗地亚（1.98 x 10（-5））和英国（奥克尼）（P = 0.000084）人口样本中发现该 SNP 与血清尿酸浓度相关。在对克罗地亚、德国和英国人群的痛风病例和对照进行的荟萃分析中，SNP rs6449213 的 T 等位基因的比值比（OR）为 1.34，P = 3.77 x 10（-4）。多林等人（2008）和维塔特等人（2008）观察到血清尿酸浓度存在强烈的 SNP 等位基因与性别的相互作用，因此女性的影响比男性显着得多。

.0003 尿酸浓度，血清，数量性状基因座 2
SLC2A9，IVS7，G/T

维塔特等人（2008）发现 SLC2A9 基因内含子 7 rs737267 中的 SNP 与克罗地亚语（8.60 x 10（-6））和英国（奥克尼群岛）的血清尿酸浓度（UAQTL2；参见 612076）存在关联（P = 0.00006）人口样本。在对克罗地亚、德国和英国人群的痛风病例和对照进行的荟萃分析中，SNP rs737267 的 C 等位基因的比值比（OR）为 1.34，P = 6.9 x 10（-5）。在克罗地亚样本中，SNP rs737267 解释了女性血清尿酸浓度总未调整变异的 5.3% 和男性血清尿酸浓度变异的 1.7%。

.0004 低尿酸血症，肾病，2，常染色体显性
SLC2A9，ARG380TRP

在一对患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076）的日本母子中，Matsuo 等人（2008）鉴定了 SLC2A9 基因中的杂合 1138C-T 转换，导致长亚型中的 arg380 至 trp（R380W）取代，对应于短亚型中的 arg351 至 trp（R351W）取代。

千叶等人（2014）在一名患有 RHUC2 的日本患者中发现了杂合 R380W 突变。该患者是 50 名日本低尿酸血症患者中的一名，接受了 SLC2A9 基因外显子 6 和 10 的靶向测序。没有提供患者的临床细节，也没有进行该变异的功能研究。

.0005 低尿酸血症，肾病，2，常染色体显性
SLC2A9，ARG198CYS

Matsuo 等人在一名患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076）的日本女性中进行了研究（2008）鉴定了 SLC2A9 基因中的杂合 592C-T 转变，导致长亚型中的 arg198 至 cys（R198C）取代，对应于短亚型中的 arg169 至 cys（R169C）取代。

.0006 低尿酸血症，肾病，2，常染色体显性
SLC2A9，PRO412ARG

Anzai 等人对一名患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076）且血浆尿酸盐水平为 2.4 mg/dl 的 36 岁女性进行了研究（2008）在 SLC2A9 基因的外显子 11 中发现了杂合的 1296C-G 颠换，导致面向细胞外空间的转运蛋白环 9 中的 pro412 到 arg（P412R）取代。具有这种突变的 SLC2A9 在注射 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞质膜中正常表达；然而，其转运尿酸盐的能力显着降低，这可能是由于带电精氨酸残基与尿酸盐底物的相互作用较差所致。

.0007 低尿酸血症，肾病，2，常染色体隐性
SLC2A9，LEU75ARG

阿拉伯-以色列高度近亲家庭的 6 名受影响成员患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076），最初由 Bahat 等人报道（2009），迪努尔等人（2010）鉴定出 SLC2A9 基因中的纯合 c.224T-G 颠换，导致长异构体中的保守残基（短异构体中的 L46R）发生 leu75 到 arg（L75R）的取代。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离，并且在 300 个对照等位基因中未发现。纯合子携带者的尿酸排泄分数超过 150%，而杂合子携带者的尿酸排泄分数为 13%，非携带者为 8.4%。体外功能性细胞表达研究表明，尽管突变蛋白在质膜上正确表达，但突变型 SLC2A9 显着损害了尿酸的转运。研究结果与功能丧失一致。

.0008 低尿酸血症，肾病，2，常染色体隐性
SLC2A9，36-KB DEL

Dinour 等人发现，一名 69 岁男性，父母为德系犹太血亲，患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2；612076）（2010）鉴定出 SLC2A9 基因中的纯合 36-kb 缺失，导致内含子 6 的部分、外显子 7 和内含子 7 的部分缺失。突变转录本表现出从外显子 6 到 8 的直接转变，导致移码以及用 231 个残基而不是 540 个残基的截短蛋白质提前终止。这些发现与功能丧失一致。

.0009 低尿酸血症，肾病，2，常染色体隐性
SLC2A9，ARG171CYS

Dinour 等人在 3 名同胞中，由近亲以色列-阿拉伯父母所生，患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2；612076）（2012）在 SLC2A9 基因的外显子 5 中发现了纯合 c.511C-T 转变，导致长异构体中的保守残基（短异构体中的 R142C）处的 arg171 至 cys（R171C）取代。每个未受影响的亲本都是突变杂合子，而在 106 个对照等位基因中未发现这种突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白显着降低了尿酸转运活性（对照值的16%）。同源模型表明突变发生在将尿酸从细胞质排出到细胞外区域的内部通道中。迪努尔等人（2012）指出杂合父母具有正常的血清尿酸水平和正常的尿酸排泄分数。

.0010 低尿酸血症，肾病，2，常染色体隐性
SLC2A9，THR125MET

Dinour 等人在一名 84 岁男性中，出生于西班牙系犹太人，患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2；612076）（2012）鉴定了 SLC2A9 基因中的纯合 c.375C-T 转变，导致长异构体中的保守残基（短异构体中的 T96M）发生 thr125 到met（T125M）取代。在 100 个对照等位基因中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白显着降低了尿酸转运活性（对照值的19.8%）。同源模型表明突变发生在将尿酸从细胞质排出到细胞外区域的内部通道中。

.0011 低尿酸血症，肾病，2，常染色体隐性
SLC2A9，EX8-12DEL

Androvitsanea 等人对一名患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076）的克里特岛 30 岁男性进行了研究（2015）鉴定出 SLC2A9 基因中外显子 8 至 12 的纯合缺失。该患者出现反复发作的运动诱发的急性肾衰竭，但没有该疾病的家族史。没有报告删除的详细断点。

.0012 低尿酸血症，肾脏，2，常染色体隐性
SLC2A9，1-BP INS，27073C

Stiburkova 等人在 2 名捷克同胞中发现，他们的父母无关，患有肾性低尿酸血症 2（RHUC2; 612076），血清尿酸水平较低，尿酸排泄分数增加（2011）在 SLCA9 基因中鉴定出纯合 1-bp 插入 g.27073insC，导致 Ile118HisfsTer27 氨基酸移码。该突变是通过对一组与高尿酸血症相关的基因进行测序而鉴定的，预计会产生仅由 144 个氨基酸组成的蛋白质，仅包括 12 个跨膜片段的第一个胞外结构域。父母和一个同胞的突变是杂合的，而在 150 名对照者中没有发现这种突变。未进行功能研究。