Gilles de la Tourette 综合征

生物胺组胺是许多生理过程的重要调节剂，包括神经传递，胃酸分泌和平滑肌张力。L-组氨酸脱羧酶（HDC；EC 4.1.1.22）可催化由组氨酸生物合成组胺。该同二聚酶是吡a醛磷酸酯（PLP）依赖性的脱羧酶，并且对其组氨酸底物具有高度特异性（Zahnow等，1991总结）。

细胞遗传学位置：15q21.2
基因座标（GRCh38）：15：50,241,944-50,266,048

▼ 克隆和表达
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Zahnow等人使用大鼠HDC cDNA作为探针（1991）鉴定并鉴定了编码人HDC的全长cDNA。推导的662个氨基酸的蛋白质的分子量为74,148 Da。在大鼠，小鼠和人类的HDC和多巴脱羧酶（DDC；107930）之间发现了高度同源性。

通过Western印迹分析，孤立的KU-812-F人嗜碱性白血病细胞，Yatsunami等（1995年）鉴定出HDC亚型，其颗粒和可溶性部分的表观分子量分别为74和54 kD。与大鼠Hdc的比较表明，与全长形式相比，在gln477后54 kD异构体被C端截短。

▼ 基因结构
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八波等（1994）通过从人类基因组文库中分离DNA来确定HDC基因的结构。该基因包含12个外显子，跨度约为24 kb。基因组DNA印迹分析表明HDC由单拷贝基因编码。结构分析表明，所观察到的HDC mRNA异质性是由选择性剪接引起的。

▼ 测绘
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Zahnow等（1991）使用人类HDC cDNA通过对人类-啮齿动物细胞杂种的分析将基因定位到15号染色体。Bruneau等人使用大鼠HDC探针（1992年）通过体细胞杂交细胞分析将HDC基因分配给人类15号染色体。理查德等（1994年）提出了人类15号染色体的完整的物理，表达和遗传图谱。通过PCR进行图谱分析，他们得出的结论是HDC基因位于其IV区：15q21-q22。通过同位素原位杂交，Malzac等（1996年）将HDC基因定位到15q15-q21。

Martin和Bulfield（1984）证明，小鼠Hdc基因位于2号染色体上。因此，人类15号染色体与2号小鼠染色体之间的同源性得到了扩展。通过同位素原位杂交，Malzac等（1996）将小鼠基因定位在2号染色体的E5-G区域。

▼ 基因功能
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使用从昆虫细胞中纯化的重组人酶，Yatsunami等人（1995）确定54和74 kD的HDC亚型表现出与其他哺乳动物HDC相当的特定组胺合酶活性。重组人54 kD HDC在凝胶过滤后作为单体洗脱，它需要吡ido醛5-prime-磷酸盐具有组胺合酶活性。

Komori等人使用重组人54-kD HDC（2012年）发现cys180和cys418的丝氨酸突变与同型二聚体形成有关，并不影响酶的活性。ser354在活性位点突变为gly扩大了HDC底物结合口袋，降低了其对组氨酸的亲和力并允许L-DOPA结合。在活性位点带有gly354的突变HDC与L-DOPA反应生成多巴胺。

▼ 分子遗传学
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通过全基因组连锁分析，然后对第二代吉列斯·德·图雷特综合征（137580）的家族进行候选基因测序，Ercan -Sencicek等（2010）在所有9个受影响的个体中鉴定了HDC基因的杂合无义突变（W317X；142704.0001）。体外研究表明，该突变对蛋白质产生显性负作用，导致缺乏酶活性。Ercan-Sencicek等（2010）指出，动物研究表明，小鼠缺乏Hdc会导致运动和刻板行为的增加，以及焦虑的增加。总体而言，研究结果提示组胺能神经传递在抽动等神经行为中发挥作用。

Karagiannidis等（2013年）从HDC基因中SNP的不同种族起源的520个核图雷特综合症家族的基因型样本。有等位基因的显著overtransmission rs854150和rs1894236，这两者存在于基因内含子的地区，受影响的病人。SNP rs854150驻留在2-SNP单倍型模块中，这也与保护性和易感性等位基因的表型显着相关，而SNP rs1894236驻留在5-SNP单倍型模块中，与该疾病的易感性相关。

▼ 动物模型
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大津等（2001）通过基因靶向创造了缺乏Hdc的小鼠。缺乏Hdc的小鼠是活的，可育的，并保持低组胺饮食。这些小鼠的组织缺乏组胺合成活性，除脑外，所有组织的总组胺水平均接近于零。光镜和电子显微镜显示肥大细胞数量减少，其余的则显示形态改变。每个肥大细胞的分泌颗粒总数与野生型小鼠没有显着差异，但是染色是异质的，一些肥大细胞具有相当空的颗粒。蛋白质印迹分析和RT-PCR分别显示，在蛋白质水平上3种肥大细胞蛋白酶的量大大减少，而RNA表达水平受到的影响较小。

久保田等（2002）发现，与野生型相比，Hdc-null小鼠的夜间活动减少。与野生型相比，对甲基苯丙胺给药的响应，Hdc-null小鼠在短期和长期内均显示出明显的运动活性。神经化学分析显示，大脑的几个区域发生了变化，包括对甲基苯丙胺治疗的响应，Hdc无效小鼠的中脑中多巴胺水平升高，而中枢神经元中脑中的GABA没有降低。总体而言，研究结果表明，组胺神经元系统与去甲肾上腺素系统协同起唤醒胺的作用，而它通过与GABA能系统的相互作用对甲基苯丙胺的行为作用具有抑制作用。

Fitzpatrick等（2003年）结果表明，组氨酸脱羧酶基因（唯一的组胺合成酶）的定向破坏导致组胺缺乏的小鼠，其特征在于组织组胺水平无法检测，胃酸分泌受损，被动皮肤过敏反应受损以及肥大细胞脱粒减少。他们使用该模型研究了组胺在骨骼生理中的作用。与野生型小鼠相比，接受无组胺饮食的HDC-/-小鼠具有增加的骨矿物质密度，增加的皮质骨厚度，更高的骨形成速率以及成骨细胞明显减少。卵巢切除术后，与野生型相比，HDC-/-小鼠的皮质和小梁骨损失减少了50％。组胺缺乏症通过抑制破骨细胞形成直接或间接地保护骨骼免受骨质疏松症的侵害，通过增加骨化三醇的合成。卵巢切除术后，通过增加骨形成和减少骨吸收，可以保护缺乏组胺的小鼠免于骨丢失。

Dere等（2004年）发现，无Hdc的小鼠在野外试验中显示出降低的探索活动，但对新环境具有正常习性。他们还表现出了与野生型小鼠相比更高的焦虑感，这是通过身高恐惧任务和分级焦虑测试来评估的。旋转脚架上的运动协调性优于控制装置。生化研究表明，无Hdc基因敲除的小鼠额叶皮层中的乙酰胆碱浓度更高，5-HT转换率更高，但新纹状体中的乙酰胆碱水平降低。这些结果表明神经元组胺和特定的神经递质之间的重要相互作用，这可能与行为改变有关。

Castellan Baldan等（2014年）研究发现，与野生型相比，安非他明给药后杂合的Hdc-null（+/-）和纯合的Hdc-null（-/-）小鼠显示出运动定型行为的增加。与纯合小鼠相比，纯合小鼠的刻板印象更为明显。氟哌啶醇预处理和脑室内脑内注入组胺可减轻两种基因型的刻板印象。突变小鼠的纹状体多巴胺水平升高，可通过输注组胺来降低。与野生型相比，Hdc +/-和Hdc-/-小鼠在脉冲前抑制方面显示出明显的缺陷，从而重现了Tourette综合征的人类表型。结果表明，组胺调节基底神经节中的多巴胺水平，Hdc突变导致的组胺缺乏会导致皮质基底节神经节电路失调，

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 GILLES DE LA TOURETTE综合症
HDC，TRP317TER
Ercan -Sencicek等人在9代患有吉勒斯 ·德·图雷特综合征（137580）的2代家庭的受影响成员中（2010年）确定了HDC基因第9外显子的杂合951G-A过渡，导致trp317-to-ter（W317X）取代被预测导致截短的蛋白质缺少活性域的关键片段。对来自患者细胞的mRNA的研究表明，该突变逃脱了无意义的介导的衰变。在北欧和西欧的3,000条控制染色体中未发现该突变。在大肠杆菌中的体外研究表明，突变蛋白以显性负性方式起作用，导致缺乏酶活性。所有9位受影响的人均患有Tourette综合征，其中4位也患有强迫症（OCD；164230），还有1名患有阿斯伯格综合症（请参见608638）。

Castellan Baldan等（2014年）发现9名带有W317X突变的Tourette综合征患者削弱了对听觉刺激的惊吓反应的前脉冲抑制能力。PET扫描4例患者显示黑质中多巴胺受体结合失调。在Hdc敲除小鼠中的研究概括了这些异常现象，表明基底神经节中组胺-多巴胺相互作用的失调可能是Tourette综合征的基础。