线粒体 DNA 缺失综合征 7（肝脑型）； MTDPS7

脊髓小脑共济失调，婴儿期发病；IOSCA
眼肌麻痹、肌张力减退、共济失调、听觉减退和手足徐动症
OHAHA 综合征
婴儿脊髓小脑共济失调，伴有感觉神经病 脊髓
小脑共济失调 8，以前；SCA8，以前

线粒体 DNA 耗竭综合征 7（MTDPS7） 是由染色体 10q24 上编码 twinkle 和 twinky 蛋白的 C10ORF2 基因（TWNK; 606075） 的纯合或复合杂合突变引起的。

C10ORF2 基因的双等位基因突变还可导致 Perrault 综合征 5（PRLTS5；616138），这是一种不太严重的疾病，与 MTDPS7 具有一些共同特征。

▼ 说明

线粒体 DNA 耗竭综合征 7 是一种常染色体隐性遗传的严重神经退行性疾病，主要特征为肌张力低下、共济失调、眼肌麻痹、听力丧失、癫痫发作和感觉轴突神经病。虽然最初被归类为脊髓小脑性共济失调的一种形式（参见例如 SCA1, 164400）（Koskinen 等人，1994），但基于以下发现，它已被重新归类为线粒体 DNA 耗竭综合征（Hakonen 等人，2008）受影响个体的大脑和肝脏中线粒体 DNA 耗尽。

有关常染色体隐性 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

Santavuori 和 Vihavainen（1981） 观察了 5 个家庭（3 对同胞；兄弟姐妹对）的 8 名患者，他们在学会说话后突然出现耳聋、仅持续会聚的特殊眼肌麻痹、共济失调和手足徐动症以后发展。除 1 人外，其他人的智力均正常，但无法说话、斜视和经常张嘴的倾向给人一种愚蠢的印象。Kallio 和 Jauhiainen（1985） 指出已观察到 11 名患者。他们特别评论了与听觉和前庭神经有关的疾病以及由此导致的沟通障碍。据报道有1个家庭有近亲结婚。发现前庭热量反应完全丧失。症状出现时平衡明显受到干扰，表明前庭器官受累。共济失调和肌张力低下在 10 至 18 个月大时发病。面部和上肢的手足运动障碍的严重程度各不相同。感觉神经传导速度的进行性变化表明多发性神经病。

科斯基宁等人（1994） 报告了 19 名芬兰患者（包括 6 对同胞）的临床结果，这些患者患有早发性脊髓小脑共济失调。Kallio 和 Jauhiainen（1985） 报道了一些相同的患者。先前健康的婴儿在 1 至 2 岁时出现缓慢进展的临床症状。第一个表现是行动笨拙，丧失行走能力。临床检查发现共济失调、手足徐动症和肌张力低下并伴有深部腱反射丧失。到了学龄期，发现了眼肌麻痹和听力损失，而青春期则出现了感觉神经病变。急性癫痫持续状态危象是晚期表现。科斯基宁等人（1994） 证明随着年龄的增长，感觉神经传导速度显着降低，腓肠神经标本中有髓纤维逐渐丧失，脑电图背景活动异常。神经放射学研究的主要发现是小脑萎缩。父母未患病的同胞中出现这种情况，1例出现父母近亲结婚，以及19名患者中的14名（包括所有散发病例）来自芬兰东部的北卡雷利亚县，这表明这是又一起病例。隐性芬兰病。

哈科宁等人（2007） 报道了 2 名芬兰同胞患有严重的 IOSCA。两人均在 6 个月大时出现眼球运动异常以及面部和四肢不自主运动。其他特征包括肌张力低下、手足徐动、感觉神经病、共济失调、听力缺陷、眼肌麻痹和难治性癫痫。年长的同胞死于癫痫持续状态，年仅 4.5 岁。一名患者肝脏线粒体 DNA 缺失，两人的肝脏转氨酶均升高，提示肝脏受累。哈科宁等人（2007） 指出该表型让人想起 Alpers 综合征（MTDPS4A; 203700），这是由 POLG1 基因（174763） 突变引起的。

朗奎斯特等人（2009） 报告了对 21 名 IOSCA 患者的长期随访，这些患者为 Y508C（606075.0012） 突变纯合子。研究时的年龄范围为 14 岁至 48 岁。有 2 名具有 C10ORF2 突变复合杂合性的患者（Hakonen 等人，2007 年报道），他们的所有特征均表现出一致较早的发病，并于 4.5 岁时死亡。到了青春期，所有患者都出现学习困难，并伴有轻度至中度智力障碍。女性出现促性腺激素过多性性腺功能减退症。所有人都出现了严重的偏头痛样头痛，伴有恶心、呕吐和嗜睡。23 名患者中有 18 名出现严重难治性癫痫，其中 15 名患者（65%）发展为癫痫性脑病。癫痫发作表现为肌阵挛性抽搐或局灶性阵挛性癫痫发作，随后全身性发作并进展为持续性部分性癫痫或癫痫持续状态。八名患者死于严重癫痫。还观察到精神特征，包括情绪波动、不受控制的愤怒发作和精神病。脑部 MRI 和神经病理学研究显示各个脑区出现水肿和坏死。2 名患者开始接受丙戊酸治疗，但由于肝酶严重升高而不得不停止。朗奎斯特等人（2009） 的结论是，IOSCA 的表型在儿童期后进展，涉及严重的癫痫性脑病。

▼ 测绘

尼卡利等人（1995）发现芬兰形式的婴儿期发病的脊髓小脑性共济失调与任何先前发现的遗传性共济失调不共享基因位点。基于 1 个创始人突变的假设，作者使用 2 个近亲谱系中 4 个受影响个体的 DNA 样本对基因组进行了初步筛选。这 4 名患者共有染色体区域的鉴定（“纯合性作图”）提供了 IOSCA 基因座位于 10q23.3-q24.1 上的证据。这种定位通过完整家族材料中的常规连锁分析得到证实。利用强连锁不平衡来准确定义关键染色体区域。该基因座被指定为SCA8。

尼卡利等人（1997） 使用单倍型分析结合谱系数据提供证据，证明芬兰的所有 IOSCA 病例都起源于单个 30 至 40 代的创始人突变。通过分析目前观察到的扩展疾病单倍型，IOSCA位点可以限制在两个相邻微卫星D10S192和D10S1265之间的区域，没有遗传标记间距离。尼卡利等人（1997） 构建了这个 270 kb IOSCA 区域的详细物理图谱，并通过细胞遗传学将其定位于 10q24。他们还将 2 个先前已知的基因 PAX2（167409） 和 CYP17（609300） 更精确地分配到该区域，但这 2 个基因的编码区的序列分析显示 IOSCA 患者没有突变。基因和标记的顺序是cen--D10S192--PAX2--D10S278--D10S1265--CYP17--tel。

Nikali 等人通过对 2 名患者和一名对照者进行序列和表达分析（2002） 排除了 C10ORF6（610348），它与 ​​D10S1265 非常接近，作为 IOSCA 的候选基因。

▼ 分子遗传学

Nikali 等人在患有婴儿期脊髓小脑共济失调的芬兰患者中（2005） 鉴定了 C10ORF2 基因的创始人突变：Y508C（606075.0012）。一名芬兰患者是复合杂合子，其遗传自其母亲的 Y508C 突变和遗传自其父亲的影响等位基因表达的 C10ORF2（1472C-T） 沉默突变。作者认为，在 IOSCA 中观察到的严重神经表型表明 twinkle 和 twinky 蛋白在特定受影响神经元亚群的维持和/或功能中发挥着至关重要的作用。

Hakonen 等人在 2 名患有严重 IOSCA 的芬兰同胞中，在 6 个月大时发病，并迅速进展为癫痫性脑病（2007） 鉴定了 C10ORF2 基因中 2 个突变的复合杂合性：Y508C 和 A318T（606075.0015）。该表型比在 Y508C 突变纯合子患者中观察到的更为严重。

萨尔齐等人（2007） 在阿尔及利亚近亲家庭的 3 名受影响成员中发现了 C10ORF2 基因纯合突变（606075.0011），这些成员患有 mtDNA 耗竭综合征和肝脏受累。

▼ 发病机制

尼卡利等人（2005） 没有发现 IOSCA 患者骨骼肌中由于 Y508C 突变而导致线粒体 DNA 不稳定的证据（606075.0012）。

Hakonen 等人通过对 4 名 C10ORF2 相关 IOSCA 患者的组织样本进行定量 PCR 分析（2008） 观察到大脑和肝脏中线粒体 DNA（mtDNA） 耗尽，但骨骼肌中却没有。尸检显示，根据 PCR 和 Southern blot 分析，大脑和小脑中线粒体 DNA 消耗量为对照组的 5% 至 20%。在肝脏中，根据 PCR 测定，mtDNA 减少至对照的 10% 至 30%，根据 Southern 印迹分析测定，线粒体 DNA 减少至对照的 10% 至 70%。在骨骼肌中未观察到 mtDNA 耗尽。免疫组织化学分析显示额叶皮层和小脑中的大神经元缺乏呼吸链复合物 I 和 IV，这一点通过蛋白质印迹和 SDS-PAGE 分析得到证实。然而，体外功能表达测定表明，Y508C突变体C10ORF2解旋酶活性增加，但六聚化和核仁结构正常。这些结果表明，twinkle-Y508C 功能障碍以高度背景和细胞类型特异性的方式影响 mtDNA 的维持，特别是影响中枢神经系统。哈科宁等人（2008） 得出的结论是 IOSCA 可以被视为线粒体 DNA 耗竭综合征的一员。

▼ 群体遗传学

尼卡利等人（2005） 指出 IOSCA 是芬兰疾病遗产的典型代表，已在 15 个核心家庭的 21 名芬兰患者中得到描述，而在世界其他地方未发现。IOSCA 是芬兰第二常见的遗传性共济失调，其携带频率超过每 230 人中就有 1 人。