Currarino综合征

有证据表明至少一些Currarino综合征病例是由7q36号染色体上的HLXB9同源框基因（MNX1；142994）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Currarino三联症涉及部分骨发育不全与完整的第一first骨椎骨（“镰状-骨”），pre前肿块和肛门直肠畸形的关联（Currarino等，1981）。特定的ac骨异常不同于该综合征。O'Riordain等人报告了该家庭的10位受影响成员（1991），只有4例是有症状的，其中3例患有完全的Currarino综合征（a骨发育不全，pre前肿块和肛门直肠畸形），第四个患有前脑膜膨出，没有肛门直肠问题。所有10名患者均在X射线检查中发现部分骨发育不全。便秘和肛周败血症是常见的主诉。已经报道了导致大肠杆菌细菌性脑膜炎的上升感染。相关的畸形包括直肠阴道瘘，绳索系留，双工输尿管，肾积水，输尿管反流，双角子宫和神经源性膀胱。reported前畸胎瘤也有恶变（Ashcraft and Holder，1974 ; Yates et al。，1983）。

Belloni等（2000年）提出了证据，在sa球异常的5个特定类别中（Kalitzki，1965；Cama等，1996），只有半he是由HLXB9基因的突变引起的。

林奇等（2000年）提供了Currarino综合征的临床特征和分子基础的综述。

Kim等（2007年）报告了2个韩国患有库拉里诺综合症的家庭。第一家庭的先证者是一名25岁的女性，患有慢性便秘、,前脑膜膨出，S2至S5的大骨缺损以及直肠扩张。她的两个姐妹和一个侄子也受到了影响。在第二个家庭中，一个6个月大的女婴患上了致命的微生物性脑炎和蛛网膜炎。她被发现具有have前成熟的囊性畸胎瘤，其椎管延伸与可能的束缚系于肿块、,骨远端的前骨缺损和左输尿管肾病相关。她的父亲患有慢性便秘和肛门瘘，她的祖母患有巨结肠。遗传分析确定了两个不同的HLXB9突变，这些突变与每个家庭的表型分离。2个家族中共有4个无症状突变携带者，表明外显率降低。另有两名库拉拉里诺综合征的散发性韩国患者在HLXB9基因中没有突变，这表明在散发病例中遗传异质性或未发现体细胞镶嵌症。

▼ 遗传
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Ashcraft和Holder（1974）在这种情况下获得了常染色体显性遗传的明确证据，这种遗传具有可变的表达能力。他们描述了2个家庭，其中有23个受影响的成员。

▼ 诊断
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产前诊断

Cretolle等（2007）报道了在妊娠22周的第二次妊娠中通过超声对库拉里诺综合症的产前诊断。母亲先前怀孕，新生儿的复杂畸形与Currarino综合征相符，包括镰刀形骨，肛门直肠畸形和s前畸胎瘤。母亲有镰状-骨，肛门瘘管伴皮肤瘘的病史，并在2个月大时通过手术修复了新生儿肠梗阻。遗传分析确定了母亲和第一个新生儿中HLXB9基因的致病突变。超声检查发现严重的心室肥大伴有脊柱发育不良，提示库拉利诺综合征，第二次妊娠终止，这已通过基因分析和验尸证实。

▼ 测绘
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林奇等（1995年）证明了O'Riordain等人报道的7q36家族的连锁（1991）和Nour等（1989）。区域7q36被认为是一个很好的候选区域，因为一些病例报告描述了与7q缺失相关的骨发育不全。该基因与HPE3（142945）定位在同一区域，HPE3 是常染色体显性遗传全脑前突的基因。涉及7q的缺失也与全脑性早发有关，这表明该位点的单倍体功能不足易导致这​​两种疾病。两种疾病都是中线胚胎缺陷。作者还指出，糖尿病母亲所生婴儿中两种疾病的发生率均增加。林奇等（1995） 提示这两种情况可能是连续的基因综合症，甚至是等位基因变异。

林奇等（1995年）使用标记D7S559在theta = 0.0时获得的最高lod得分为4.38。

永井等（1994年）描述了一个日本男性，具有典型的库拉里诺（Currarino）三联症，表现出从其母亲遗传而来的13q和20p的部分三体性，表明该疾病可能是异质的，并且第二基因座可能存在于13q或20p上。

▼ 细胞遗传学
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Wang等（1999）报道了一个家族，其中同胞及其母ma的the发育不全促使对7号染色体进行了特定的细胞遗传学研究。细胞遗传学分析表明，这2个患病儿童的母亲在7q36和12q24染色体之间进行了平衡的易位。这两个孩子都是7q36的单体，因为他们从母亲那里继承了缺失的7号染色体。

▼ 发病机理
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罗斯等。通过报道非洲爪蟾的尾巴表达同源物的报道，促使Wilson等人（1998年）调查了在X 骨发育不全的情况下HLXB9的s 骨表达（142994）。罗斯等（1998年）发现HLXB9在胚胎发生过程中在region骨区域可检测到，尽管主要在脊髓的前角区域。大约在卡内基第7阶段（排卵后16天），发育中的脊索尾端畸形，导致异常的继发性神经营养，可以解释所观察到的库拉里诺综合征的异常模式。

▼ 分子遗传学
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罗斯等（1998）证明了同位序列基因HLXB9（142994）的突变是库拉里诺综合症的原因。在他们研究的家庭中，有些人具有典型的弯刀形或镰刀形半ac，但无症状，而其他人则患有完全的库拉利诺综合症。

Hagan等（2000年）在21例家族性Currarino综合征患者中的20例和7例散发性Currarino综合征患者中的2例中发现了HLXB9基因的突变。在3例患者中，发病机制是由于在D7S637-D7S594间隔内包含HLXB9的微缺失引起的。所有3例微缺失患者也都有发育延迟，其中1例具有单个上颌切牙，这是与全脑前叶相关的特征。Hagan等（2000）指出，对该患者进行的FISH分析也显示出SHH基因的缺失（600725）。

Urioste 等人在分离出库拉里诺综合症的3代家庭的受灾成员中（2004）确定了HLXB9基因的移码突变（142994.0009）。在先证者中发现了这种突变，该先证者是一名22岁的男性，其中观察到了ter前畸胎瘤的恶性转化；另外8个家庭成员中，有3例无症状，但随后被发现患有s前畸胎瘤。在具有该突变的9个家庭成员中，有7个已确认畸胎瘤，有1个15年前切除了removed前“肿瘤”，还有1个拒绝切除了pre前肿块。只有2个受影响的成员显示了完整的三合会。

Wang等人在患有Currarino综合征的4代家庭的6个受影响的成员中（2006）确定了HLXB9基因的无义突变的杂合性（142994.0010）。Currarino综合征的所有表现都在突变携带者中发现，从受严重影响的女孩，包括肛门直肠重复，便秘，oma前脂肪瘤，前脑膜膨出，增生性hydro骨和肾盂积水复发性尿路感染，再到解剖上正常的男人，其唯一表现是便秘。在5个无症状家庭成员中未发现该突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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Kochling等（2001）分析了来自9个家庭的23名患者的基因型与表型的相关性，这些患者有同位序列基因HLXB9的突变。尽管有10名患者无症状，但放射学检查显示所有患者均具有特征性表型特征。仅在23例患者中有8例发现完整的三联征，包括s前肿块，肛门直肠畸形和骨发育不全。the骨发育不全的显着差异。在大多数家庭中都发现了高度可变的表型，详细的临床研究未能发现任何明显的基因型-表型相关性。