皮特霍普金斯综合症； PTHS

脑病、严重癫痫、自主神经功能障碍、精神发育
迟滞、综合征、间歇性过度通气

有证据表明皮特霍普金斯综合征（PTHS） 是由染色体 18q21 上的 TCF4 基因（602272） 杂合突变引起的。

▼ 说明

皮特-霍普金斯综合征的特点是智力低下、张大嘴和独特的面部特征，以及间歇性过度换气，随后出现呼吸暂停（Zweier et al., 2007）。

另请参见 Pitt-Hopkins 样综合征 1（610042），由染色体 7q35 上的 CNTNAP2 基因（604569） 突变引起，以及 Pitt-Hopkins 样综合征 2（600565），由 NRXN1 基因（600565） 突变引起） 位于染色体 2p16.3 上。

▼ 临床特征

Pitt 和 Hopkins（1978） 描述了两名不相关的患者，他们患有散发性疾病，包括智力低下、张大嘴巴和间歇性呼吸过度。第一个病人是一名男性，父母没有血缘关系，是希腊人，患有严重的肌肉发育迟缓。头围和身体测量结果正常。嘴巴宽阔，嘴唇厚实，上颚宽阔。鼻子呈喙状，鼻梁宽阔，鼻孔张开。有双侧高弓足。手指和脚趾出现轻度杵状指，左侧有猿猴折痕。呼吸周期每天都存在着异常，并且呈现出极大的波动。他以每分钟 120 次的呼吸次数过度呼吸，持续 1 至 2 分钟，然后出现长达 2 分钟的呼吸暂停，在此期间，他的脸色发绀，直到新的过度呼吸发作结束了发绀。这种节律在清醒时有时不存在，但在睡眠时经常出现，并随着情绪刺激而增加。20岁时，他因肺炎去世。第二名患者是一位与西西里岛人没有血缘关系的女性，她也有智力障碍，并且具有相似的面部特征。她身材矮小，头小，脚外翻，手指和脚趾杵状。她的呼吸模式也出现异常，其周期性与第一位患者相似。两名患者的脑电图显示慢成分过多。

Singh（1993） 描述了一名男性患者，其特征与 Pitt 和 Hopkins（1978） 报道的患者相似，特别是宽嘴、厚嘴唇、突出的鼻子、杵状指和脚趾、高弓足、智力低下、呼吸异常模式和癫痫病史。

范巴尔科姆等人（1998）描述了一位类似的女性患者。存在精神发育迟滞和运动发育不良。注意到每天间歇性过度呼吸，导致大量吞咽空气，并且由于腹胀而需要在白天换上更大尺寸的衣服。身高和头围均低于第三百分位数。她头发粗，眉毛浓，鼻梁宽，鼻子大，鼻孔张开，嘴巴宽，嘴唇又厚又肉，上颚宽阔，耳朵异常，右侧耳轮发育不良。40岁时，所有的手指和大脚趾都被杵状指了。

佩波等人（2006） 指出，在 4 名报道的 PTHS 患者中，所有患者均表现出畸形，包括大喙鼻、带有宽螺旋的杯形耳朵、宽嘴、丘比特弓形上唇、宽而浅的腭以及宽或杵状的指尖。他们通过对 2 名新患者的描述进一步定义了皮特霍普金斯综合征表型。除了严重发育迟缓、肌张力低下、出生后生长迟缓、小头畸形、呼吸异常和特征性畸形特征外，两人均患有癫痫和肠道问题，其中一人患有严重便秘，另一人患有先天性巨结肠症（见 142623）。其他异常包括其中一名皮肤色素减退斑和另一名高度近视。脑电图显示，两人的额叶均出现异常的慢波和尖波放电。两者的 MRI 显示相似的胼胝体发育不全，缺少讲台和压部后部，球状尾状核向额角凸出。阿米尔等人（2007）确定了 4 例 PTHS 病例。他们指出，在 3 岁以下的患者中，没有报告以每日发作的昼间过度通气为特征的异常通气模式，这是 PTHS 的标志。癫痫一般发生在病程后期。

茨韦尔等人（2007） 研究了 Peippo 等人报告的 2 例散发病例（2006） 和另外 29 名患有严重精神障碍、呼吸异常和 PTHS 样面部畸形的患者。这些患者包括 Orrico 等人描述的同胞对（2001） 和 Van Balkom 等人的患者（1998）。

布罗克施密特等人（2007） 报道了一名患有 PTHS 的女孩，其原因是染色体 18q21.2 上 0.5 Mb 的微缺失。她的精神运动发育严重迟缓，5岁时才实现辅助行走。7岁时，她出现无法言语、肌张力低下和躯干共济失调的症状。畸形特征包括粗糙的脸、鼻梁宽且略凹陷、宽嘴、上唇呈弓形、人中短、发育不良的耳朵、耳垂前倾、脖子短、额部和项部发际线低。其他特征包括乳头间距较宽、手指细长、猿猴皱纹、拇指插入近端以及脚趾重叠的扁平足。她性格开朗，7.5 岁时开始过度换气。

罗森菲尔德等人（2009） 发现了 7 例由于 TCF4 缺失而导致的皮特-霍普金斯综合征新病例，并回顾了文献中先前报道的 59 例病例。在他们新发现的患者中，尽管只有 3 名患者出现呼吸异常且没有人出现癫痫发作，但所有患者都具有与皮特-霍普金斯综合征一致的特征。文献回顾表明，尽管所有报告的患者均患有严重的精神运动性迟缓，但大多数患者的癫痫发作和过度换气发作仅限于头十年。过度换气发作比癫痫发作更常见，并且常见于年龄最大的患者，而具有错义 TCF4 突变的个体更容易发生癫痫发作。

马兰吉等人（2011） 在 63 名因怀疑患有皮特-霍普金斯综合征而转诊的意大利患者中，有 14 名患者发现 TCF4 基因单倍体不足。一名患有完全综合征的患者存在涉及 TCF4 基因的平衡易位。这些患者的年龄在 2 岁到 12 岁之间，所有人都有严重的智力障碍，几乎没有语言发育。11名患者面部特征独特，双颞部狭窄，额头方正，眼睛深陷，睑裂上翘，鼻梁宽阔，鼻尖尖，鼻孔外展，脸颊丰满，下颌和嘴唇突出，耳朵呈杯状。大多数（86%）有呼吸异常。不同的附加特征包括近视、便秘、癫痫和运动不协调。马兰吉等人（2011） 注意到与 Angelman（105830） 和 Rett（312750） 综合征的表型重叠，但得出结论认为 PTHS 的面部完型与其他特征相结合可以得出正确的临床诊断。

勒哈勒等人（2011） 报道了 4 名无血缘关系的经基因证实的 PTHS 患者，他们的手指和脚趾上有胎儿垫。他们认为胎垫的存在可能是诊断皮特霍普金斯综合征的一个有用特征。

临床变异性

茨韦尔等人（2007）未能在 Orrico 等人描述的 2 名同胞中发现 TCF4 基因突变（2001），或 Van Balkom 等人报道的患者（1998）。

卡尔舍尔等人（2008） 报道了一名患有从头杂合平衡易位 t（18;20）（q21.1;q11.2） 的女孩，该易位破坏了 20 号染色体上的 TCF4 基因和 CHD6 基因。她有轻度至中度智力低下和轻微面部缺陷异常现象，包括宽阔的方脸、距离过远、鼻梁扁平、耳朵突出和脖子短。她还患有轻度听力损失。然而，她没有典型的皮特-霍普金斯表型特征，例如呼吸问题、换气过度或癫痫。PCR分析显示TCF4和CHD6的断点分别位于内含子3和内含子1。产生了融合转录本，其中 CHD6 外显子 1 剪接到 TCF4 外显子 4。研究结果表明，并非所有 TCF4 突变都会导致严重的 PTHS 表型。

▼ 诊断

惠伦等人（2012） 评估了 112 名 PTHS 患者的临床特征，其中 79 名患者之前曾有报道，以更好地定义表型并进行更准确的临床诊断。最容易辨认的特征是面部格式塔，包括深陷的眼睛、斜视、近视、明显的鼻根、宽阔的和/或喙状的鼻梁、大嘴、外翻的下唇、帐篷状的上唇和/或突出的丘比特弓，以及耳朵有厚而过度折叠的耳轮。在这 33 名新患者中，63% 的人有单手掌折痕，65% 的人手指修长，57% 的人有扁平足。所有病例的智力障碍都很严重，语言总是缺失或仅限于几个单词。所有人都出现行走迟缓，大多数患有肌张力减退（73%），大多数患有共济失调或步态不稳。超过一半的患者存在过度换气，这种情况是自发发生的或由情绪情况引发的。大多数人（94%）也有刻板的动作，特别是手臂、手腕和手指。大多数人（89%）面带微笑，但也有焦虑感（81%）。不同的特征包括便秘（77%）和隐睾（33%）。不太常见的特征包括小头畸形（7%）、癫痫发作（20%）和脑成像异常（约 50%）。惠伦等人（2012） 建议并概述了 PTHS 的临床诊断评分。TCF4突变谱包括40%的点突变、30%的小缺失/插入和30%的缺失。其中大多数是私人突变并产生过早的终止密码子。几乎所有病例都是从头发生的；1例由母亲体细胞嵌合体产生，并有1对同卵双胞胎。错义突变位于 bHLH 结构域，这是一个突变热点。没有明显的基因型/表型相关性。研究结果证实TCF4单倍体不足是PTHS的分子机制。

▼ 遗传

在所有 TCF4 基因杂合突变（其父母可用于分析）的 PTHS 患者中，突变均显示为从头发生（Amiel 等，2007；Zweier 等，2007）。

▼ 分子遗传学

Amiel 等人通过对 PTHS 患者进行阵列比较基因组杂交（2007） 证明了 18q21.1 上有 1.8 Mb 的从头微缺失；通过使用 SNP 阵列进行分子核型分析，Zweier 等人（2007） 在另一名患有该综合征的患者中检测到 18q21.2 上有 1.2 Mb 缺失。在对表型特征与皮特-霍普金斯综合征一致的患者的研究中，Amiel 等人（2007） 和 Zweier 等人（2007） 证明了 TCF4 基因的从头杂合突变（参见 602272.0001-602272.0004），该突变位于缺失区域内。

布罗克施密特等人（2007） 在患有 PTHS 的女孩中发现了包含 TCF4 基因的 18q21.2 的从头 0.5 Mb 微缺失。RT-PCR 分析表明，缺失导致功能性 TCF4 单倍体不足。缺失发生在父本染色体上。

茨韦尔等人（2008） 在 117 名具有与 PTHS 相似表型的患者中的 16 名（14%） 中鉴定出 16 种不同的 TCF4 突变（参见例如 602272.0005-602272.0006）。其中 13 个突变是移码、无义或剪接位点突变，与单倍体不足作为致病机制一致。

德庞图尔等人（2009） 在 13 名皮特-霍普金斯综合征患者中鉴定出了 TCF4 基因的 12 种不同突变。E 蛋白基本结构域中的突变簇表明存在突变热点。体外研究表明，野生型 TCF4 仅在与 ASCL1（100790） 共转染时激活报告基因构建体，与 ASCL1/TCF4 野生型异二聚体相比，ASCL1/TCF4 突变异二聚体的转录活性降低，这与 TCF4 功能的丧失一致。所有突变都是从头发生的，除了 1 个突变遗传自一位从 20 岁起患有慢性抑郁症和癫痫症的母亲，并且该突变是体细胞嵌合体。除了严重的智力低下和特征性面部特征外，所有患者的 IgM 水平都较低，但没有人表现出免疫缺陷的特征。德庞图尔等人（2009） 指出，这些患者是在 12 个月的时间内被诊断出来的，这表明这种疾病可能比最初想象的更常见。