威尔-马切萨尼综合征 4; WMS4

威尔-马切萨尼样综合征；WMSL

有证据表明 Weill-Marchesani 综合征 4（WMS4）是由染色体 15q26 上 ADAMTS17 基因（607511）的纯合突变引起的。

▼ 说明

Weill-Marchesani 综合征是一种罕见的结缔组织疾病，其特征为小球形晶状体、严重近视、急性和/或慢性青光眼和白内障。其他特征包括短指和身材矮小。患者还可能出现关节僵硬和皮肤增厚，尤其是手部。偶尔会出现心脏缺陷或心律异常（Shah 等人，2014 年总结）。

有关 Weill-Marchesani 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 WMS1（277600）。

▼ 临床特征

莫拉莱斯等人（2009）描述了 8 名个体，其中 6 名来自 2 个沙特阿拉伯家庭，2 名散发病例，他们表现出 Weill-Marchesani 综合征的许多关键特征，包括晶状体近视、晶状体异位、青光眼、球形晶状体和身材矮小。由于没有患者出现短指或关节灵活性下降，作者认为这是一种“类似威尔-马切萨尼综合征”。

汗等人（2012）报道了沙特的一对姐妹和兄弟，他们是表亲所生，患有高度近视和球形晶状体，姐妹的角度很窄。两人都表现出身材矮小。妹妹的眼部检查显示前房较浅，房角周围经常有虹膜附着，这被认为是获得性周围前粘连；她的兄弟前房深度适中，房角镜检查显示罕见的周边虹膜突起。兄弟姐妹均没有手短、脚短、关节僵硬或其他非眼部先天性异常。

沙阿等人（2014）研究了一名来自印度近亲家庭的 21 岁女性，她患有双侧小球形晶状体手术，伴有虹膜固定术和超声乳化术，并且还表现出身材矮小和短指畸形。她只有右眼有光感，左眼视力为20/30。眼前段检查显示右眼外斜视，瞳孔固定散大，而左眼反应正常。房角镜检查显示双侧 2 级房角，右侧周围有前粘连。眼压（IOP）升高，眼底评估显示右侧青光眼视神经萎缩，左侧青光眼拔罐。23 岁时，她接受了左眼小梁切除术，随后控制了眼压。后来，她在 31 岁时左侧晶状体出现白内障，并接受了手术，并在 35 岁时接受了左侧视网膜裂孔的激光治疗。她的父母和同胞均未受影响，她也没有关节僵硬或心脏异常。

▼ 测绘

莫拉莱斯等人（2009）对患有 Weill-Marchesani 样综合征的沙特阿拉伯近亲家庭进行连锁分析，并在染色体 15q26.3 上的 2.05 Mb 连锁区域获得了 3.0 的最大 lod 得分。

Khan 等人在一个沙特近亲家庭中，其中的一个姐妹和兄弟患有球形晶状体和身材矮小（2012）进行的纯合性作图显示，只有 1 个受影响的同胞共有的纯合性区域，但未受影响的家庭成员没有：15 号染色体上的 4.9 Mb 区域（chr15:97,531,229-102,397,317），包含 12 个基因，其中最有可能的候选基因是 ADAMTS17。

▼ 细胞遗传学

拉德纳等人（2013）研究了来自突尼斯 3 个近亲家庭的 4 名患有 Weill-Marchesani 综合征特征的患者，包括身材矮小、关节僵硬的短指、小球形晶状体、晶状体异位和二尖瓣缺陷，这些患者出生时也表现出胶棉膜，并发展为全身性鱼鳞病。所有 4 名患者在染色体 15q26.3 上共享 SNP 标记 rs1080492 和 rs7179355 之间的 100 kb 缺失，该缺失包含 ADAMTS17 基因的前 3 个外显子、非编码 RNA FLJ42289 的完整序列以及 CERS3 基因的外显子 13（615276），包括 3 素数 UTR。来自突尼斯同一地理区域的 4 名患者的单倍型分析与创始人效应一致。对一名无关的突尼斯孤立性鱼鳞病患者（ARCI9; 615023）的 CERS3 基因进行测序，发现剪接位点突变（615276.0001），表明具有 Weill-Marchesani 综合征特征的患者的皮肤表型是由于 CERS3 部分缺失所致基因。

▼ 遗传

Weill-Marchesani 综合征 4 是一种常染色体隐性遗传疾病（Morales 等，2009）。

▼ 分子遗传学

Morales 等人在来自沙特阿拉伯近亲家庭的 4 名患有 Weill-Marchesani 综合征特征的同胞中（2009）鉴定了 ADAMTS17 基因（607511.0001）中 1 bp 插入的纯合性，该基因与表型完全分离。对具有相似表型的 ADAMTS17 基因患者的筛查在来自另一个沙特阿拉伯家庭的 2 名受影响的姐妹中发现了纯合截短突变（607511.0002），在散发病例中发现了纯合剪接位点突变（607511.0003）。在 300 名种族匹配的对照中没有检测到任何突变。一名散发患者，一名 36 岁女性，具有相似的特征，ADAMTS10、ADAMTS17 或 FBN1 没有突变，表明存在遗传异质性。

Khan 等人在沙特的一个近亲结婚家庭中，其中一位姐妹和兄弟患有球形晶状体和身材矮小，对应到 15 号染色体（2012）对候选基因 ADAMTS17 进行了测序，并鉴定了与疾病分离的 1 bp 缺失（607511.0004）。

Shah 等人发现，一名来自近亲家庭的印度女性患有小球形晶状体、身材矮小和短指畸形（2014）进行了全外显子组测序，并鉴定了 ADAMTS17 基因（607511.0005）中剪接位点突变的纯合性，该突变与疾病分离，并且在 50 个种族匹配的对照或公共变异数据库中未发现。先证者在其他已知的 WMS 相关基因中没有突变，但在其他 3 个基因（CAMK1D，607957；PYROXD2，617889；SIPA1L3，616655）中携带纯合变异，这些变异在种族匹配的对照中未发现；作者表示，他们不能排除这些基因对表型某些方面的贡献。沙阿等人（2014）指出，所有报告的 ADAMTS17 突变患者都表现出一致的小球形晶状体和身材矮小特征，而短指、关节僵硬、青光眼、白内障和心脏异常的结果不一致；他们建议，患有 WMS 相关基因突变、表现出小球形晶状体和身材矮小的患者应被归类为患有 WMS，而不是“类 WMS”综合征。