-磷酸鞘氨醇裂解酶 1； SGPL1

SPL

HGNC 批准的基因符号：SGPL1

细胞遗传学位置：10q22.1 基因组坐标（GRCh38）：10:70,815,948-70,881,184（来自 NCBI）

▼ 说明

SGPL1 基因编码 1-磷酸鞘氨醇裂解酶-1，这是一种参与鞘脂分解代谢的内质网（ER）酶。它催化鞘脂分解途径的最后一步，启动脂质信号分子 1-磷酸鞘氨醇（S1P）的不可逆裂解（Prasad 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

1-磷酸鞘氨醇（SPP）参与哺乳动物细胞的增殖信号转导途径。SPP 合成由鞘氨醇激酶（603730）催化，SPP 降解由 SPP 裂解酶（SPL）催化。第一个克隆的 SPL 基因 BST1（“赋予鞘氨醇耐受性”）是从芽殖酵母中分离出来的（Saba 等，1997）。缺失整个 BST1 编码区的酵母突变株对 D-赤型鞘氨醇的生长抑制作用敏感，因为它无法降解 SPP。Zhou 和 Saba（1998）鉴定了一种编码蛋白质的小鼠 cDNA，他们将其命名为 Spl，该蛋白质与 BST1 基因产物有 59% 的序列相似性。他们表明，该 cDNA 可以在功能上补充酵母 BST1 缺失，恢复鞘氨醇抗性表型。Northern印迹分析检测到Spl在多个小鼠组织中表达，其中在肝脏中表达水平最高。

普拉萨德等人（2017）发现SGPL1在人体组织中普遍表达，在肾上腺皮质和肾脏中表达水平中等，在睾丸和甲状腺中表达水平高。

在小鼠肾脏中，Lovric 等人（2017）发现 Sgpl1 在足细胞以及其他肾小球细胞类型（包括系膜细胞和内皮细胞）中表达。Sgpl1 与 ER 标记共定位。

▼ 测绘

通过种间回交作图，Zhou 和 Saba（1998）将小鼠 Spl 基因定位于 10 号染色体，位于 Eif4ebp2（602224）和 Egr2（129010）基因之间。通过同线性同源性，他们将 Spl 的人类同源物 SGPL1 对应到 10q21。

▼ 基因功能

淋巴细胞从胸腺和外周淋巴器官的流出取决于 1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体 1（601974），并且被认为是对循环 S1P 的反应而发生的。为了进一步定义基因出口要求，Schwab 等人（2005）阐述了为什么用食品着色剂 2-乙酰基-4-四羟基丁基咪唑（THI）处理会引起淋巴细胞减少。施瓦布等人（2005）发现小鼠淋巴组织中的 S1P 丰度通常较低，但在 TH1 治疗后增加了 100 倍以上，并且这种治疗抑制了 S1P 降解酶鞘氨醇 1-磷酸裂合酶（SGPL1）。施瓦布等人（2005）得出结论，淋巴细胞流出是由 S1P 裂解酶活性建立的 S1P 梯度介导的，并且裂解酶可能代表一种新的免疫抑制药物靶标。

▼ 分子遗传学

Prasad 等人在来自 5 个不相关家庭的 8 名患有 14 型肾病综合征（NPHS14；617575）的患者中（2017）鉴定了 SGPL1 基因中的纯合功能丧失突变（参见例如 603729.0001-603729.0004）。除 1 个家庭外，所有家庭都是近亲结婚。这些突变是通过全外显子组或桑格测序发现的，并与家族中的疾病分开。其中 2 个突变（R222Q，603729.0001 和 F545del，603729.0002）的细胞表达测定表明，它们导致蛋白质稳定性降低，酶活性几乎完全缺失，与功能丧失一致。

Lovric 等人在来自 7 个不同种族的无血缘关系、大多数是近亲家庭的 NPHS14 患者中（2017）鉴定了SGPL1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如603729.0001；603729.0004-603729.0006）。第一个家族的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的；随后的突变是通过全外显子组测序或桑格测序发现的。所有突变都随着家族中的疾病而分离。突变谱包括移码、剪接位点和错义突变，所有这些突变都与患者成纤维细胞或转染细胞中测量的 SGPL1 蛋白和/或酶活性降低或缺失相关。对其中 2 个错义突变（R222Q 和 S346I，603729.0006）的详细功能研究表明，存在功能丧失效应，包括蛋白质水平、酶活性降低、长链鞘氨醇碱基降解受损以及亚细胞定位改变。疾病相关变异无法挽救酵母的生长缺陷或 Sgpl1 缺陷果蝇的异常。大鼠系膜细胞中 Sgpl1 的敲低抑制了细胞迁移，并且与对照组相比，患者成纤维细胞显示出细胞迁移减少。

Janecke 等人在 2 名无亲属关系的男性患者中，均为近亲父母所生，患有 NPHS14（2017）鉴定了 SGPL1 基因中的纯合截短突变（603729.0007 和 603729.0008）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中一名患者的血液和成纤维细胞中 SGPL1 底物、S1P 和鞘氨醇的水平显着升高。

▼ 动物模型

普拉萨德等人（2017）发现 Sgpl1 缺失小鼠的肾上腺皮质分区受到损害。类固醇生成似乎也受到干扰。突变小鼠的肾脏表现出系膜细胞增多和肾小球纤维化，这概括了 NPHS14 的主要特征。

洛夫里克等人（2017）发现 Sgpl1 缺失小鼠的肾脏表现出足突完全消失并且没有裂隙隔膜。突变小鼠还表现出低白蛋白血症和尿白蛋白/肌酐比值增加。来自 Sgpl1-null 小鼠的培养足细胞没有显示细胞凋亡增加或细胞迁移异常的证据。大鼠肾小球系膜细胞中 Sgpl1 的敲低并不影响细胞凋亡或增殖，但确实减少了迁移。某些 S1PR 拮抗剂部分挽救了迁移缺陷。对 Sgpl1 的 Sply 直系同源物缺陷的果蝇的研究表明，与对照相比，肾细胞足突密度降低，白蛋白摄取减少。突变果蝇还显示出由于鞘脂分解代谢途径破坏而导致脂质代谢改变的证据。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 肾病综合征，14 型
SGPL1，ARG222GLN

巴基斯坦一个高度近亲家庭的 3 名成员患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575），最初由 Ram 等人报道（2012），普拉萨德等人（2017）鉴定了 SGPL1 基因中的纯合 c.665G-A 转换（chr10:72,628,151GA），导致 arg222 到 gln（R222Q）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库的 120,744 个等位基因中，有 2 个处于杂合状态（频率为 1.7 x 10（-5））。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现纯合子。随后，在一个类似受影响的个体中发现了相同的突变，该个体由近亲沙特父母出生，但单倍型分析排除了创始人效应。细胞表达测定表明，突变导致蛋白质稳定性降低，酶活性几乎完全缺失，这与功能丧失一致。

洛夫里克等人（2017）在具有 NPHS14 的巴基斯坦近亲家族（A280）的 3 名成员中鉴定出 SGPL1 基因中 R222Q 突变的纯合性。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。细胞表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平降低、酶活性大幅降低，并形成异常的细胞质 SGPL1 聚集体。该突变蛋白也未能挽救 DPL1 缺陷酵母的生长缺陷，这与功能丧失一致。其中一名患者在 19 岁时就出现了异常迟发的肾病。

.0002 肾病综合征，14 型
SGPL1，3-BP DEL，1633TTC

Prasad 等人在一名患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的土耳其女性患者中（2017）在 SGPL1 基因中鉴定出纯合框内 3-bp 缺失（c.1633_1635delTTC），导致高度保守残基 Phe545 的缺失。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中。细胞表达测定表明，突变导致蛋白质稳定性降低，酶活性几乎完全缺失，这与功能丧失一致。

.0003 肾病综合征，14 型
SGPL1，IVSDS，GA，+1

Prasad 等人在 2 名同胞中，由秘鲁近亲父母所生，患有 14 型肾病综合征（NPHS14；617575）（2017）鉴定了 SGPL1 基因中的纯合 G 到 A 转换（c.261+1G-A），导致剪接位点缺陷并预测提前终止（Ser65ArgfsTer6）。突变转录本很可能被无义介导的 mRNA 衰减所降解，导致功能丧失。该突变与家族中的疾病分离，并且在任何数据库中都没有发现。

.0004 肾病综合征，14 型
SGPL1，1-BP DUP，7A

Prasad 等人在一名患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的西班牙近亲结婚患者中（2017）在 SGPL1 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.7dupA），导致移码和提前终止（Ser3LysfsTer11）。ExAC 数据库中未发现该突变。突变转录本可能被无义介导的 mRNA 衰减所降解，导致功能丧失。

Lovric 等人在西班牙罗姆人血缘家庭（A5444）的 3 名受影响成员中发现了 NPHS14（2017）在 SGPL1 基因的外显子 2 中发现了纯合 c.7dupA 突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分离。

.0005 肾病综合征，14 型
SGPL1，ARG222TRP

Lovric 等人在土耳其近亲家庭（EB）的 4 名患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的成员中（2017）在 SGPL1 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 c.664C-T 转换，导致 PLP 依赖性转移酶结构域中高度保守的残基处 arg222 至 trp（R222W）取代。ExAC 数据库中未发现该突变。未对该变体进行功能研究，但在另一个 NPHS14 家族中发现同一密码子中存在不同的突变（R222Q；603729.0001）。EB 家族的患者患有严重的先天性肾病综合征，导致胎儿在生命的最初几个月内死亡或死亡。

.0006 肾病综合征，14 型
SGPL1，SER346ILE

在患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的摩洛哥近亲亲属（B46/B56）的受影响成员中，Lovric 等人（2017）在 SGPL1 基因的外显子 11 中发现了纯合的 c.1037G-T 颠换，导致 PLP 依赖性转移酶结构域中高度保守的残基发生 Ser346 到 ile（S346I）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。细胞表达研究表明，与野生型相比，该突变导致蛋白质水平和酶活性降低，并形成异常的细胞质 SGPL1 聚集体。该突变蛋白也未能挽救 DPL1 缺陷酵母的生长缺陷，这与功能丧失一致。

.0007 肾病综合征，14 型
SGPL1，ARG505TER

Janecke 等人在一名来自阿拉伯血统近亲大家庭的患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的男性患者中（2017）鉴定了 SGPL1 基因中的纯合 c.1513C-T 转换（c.1513C-T, NM_003901.3），导致 arg505 到 ter（R505X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未找到它。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。来自同一家庭的一名类似患病的患者在 7 周大时死亡；该患者的材料无法用于研究。Schreyer-Shafir 等人此前曾报道过该家庭（2014）。

.0008 肾病综合征，14 型
SGPL1，1-BP DEL，934C

Janecke 等人在一名患有 14 型肾病综合征（NPHS14; 617575）的近亲结婚男性患者中（2017）在 SGPL1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.934delC, NM_003901.3），导致移码和提前终止（Leu312PhefsTer30）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP、外显子组测序项目或 ExAC 数据库中未找到它。该突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。患者血液和成纤维细胞中的 SGPL1 底物、S1P 和鞘氨醇水平显着升高。