红细胞丙酮酸激酶缺乏症

丙酮酸激酶缺乏症红细胞
PK 缺乏症

红细胞丙酮酸激酶（PK）缺陷是由染色体 1q22 上编码丙酮酸激酶（PKLR; 609712）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

红细胞丙酮酸激酶缺乏症是遗传性非球形细胞溶血性贫血的最常见原因。PK 缺乏也是糖酵解途径中最常见的酶异常（Zanella 等，2005）。

▼ 临床特征

瓦伦丁等人（1961）首先报道了 3 名先天性非球形细胞溶血性贫血患者的丙酮酸激酶缺乏症。田中等人（1962）观察到相对较轻的丧失能力的年轻人出现代偿性溶血性贫血。当时，不同位点的单独等位基因甚至基因被认为是临床变异的可能基础。

Bowman 和 Procopio（1963）在宾夕法尼亚州米夫林公司的旧教派阿米什人中观察到严重的溶血性贫血。这种疾病比田中等人报道的要严重得多（1962），如果不通过输血和脾切除术治疗，会导致在生命的最初几年内死亡。一名 30 个月大时患有 PK 缺乏性溶血性贫血并接受脾切除的阿米什患者患有持续性血小板增多症和颈动脉血栓（Ginter，1974）。

内切莱斯等人（1966）阐述了 2 位不相关患者的 PK 缺乏的临床变异性。其中一名患有胆囊炎和胆石症，23岁时接受了手术。此后他的情况一直很好，直到28岁时出现贫血，进行了脾切除手术，效果良好。第二例是一名婴儿，在新生儿期因黄疸和贫血需要换血。14 个月时进行的脾切除术结果非常好。祖尔泽等人（1968）指出了显着的家族内临床变异，研究表明这是由于严重受影响的先证者的轻度受影响的亲属中两个不同的相互作用突变体的杂合性所致。Sachs 等人报道，家族中可能存在丙酮酸激酶异常杂合子的人患有贫血（1968）。

艾蒂布尔等人（1984）报道了一个家系，其中由于红细胞 PK 缺乏而导致的溶血性贫血表现为看似常染色体显性性状。在受影响的成员中，残余 PK 活性约为正常值的 20%，对于杂合子来说是一个异常低的水平。除了先证者（一名患有严重贫血的 2 岁男孩）之外，贫血都很轻微。艾蒂布尔等人（1984）提出L型PK四聚体形式中存在一个或多个突变亚基可能导致这些四聚体失活。先证者的严重程度仅被认为是同一缺陷的一系列表达的一部分。

吉尔桑兹等人（1993）报道 PK 缺乏是胎儿贫血和非免疫性胎儿水肿的原因。他们描述了一名妇女，她之前 3 次怀孕曾因胎儿贫血水肿而导致死产或新生儿早期死亡；PK 缺陷是在妊娠后期通过妊娠 30 周时脐血管取样诊断出来的。婴儿因输血依赖性溶血性贫血而存活。

▼ 生化特征

科勒等人（1964）发现红细胞 PK 缺陷的患者白细胞 PK 活性正常，表明这 2 种酶是由不同位点编码的。

帕格利亚等人（1968）和萨克斯等人（1968）均报告了患有家族性溶血性贫血的家族，并假设红细胞 PK 存在遗传性分子损伤。两组均鉴定出与过早溶血相关的动力学异常 PK 同工酶。Bigley 和 Koler（1968）发现一名溶血性贫血患者由于红细胞 PK 缺乏而导致肝脏 PK 活性降低。研究结果进一步表明，这两种酶是相同的，并且可能源自一个共同的基因。

Boivin 和 Galand（1974）报道了一种突变的人红细胞 PK，其对底物磷酸烯醇丙酮酸（PEP）显示出高亲和力。筱原等人（1976）描述了一种新的丙酮酸激酶变体 PK Osaka，并讨论了各种 PK 同工酶及其命名法。该变异是通过 PK 缺乏性溶血性贫血患者确定的。Zanella 等人研究了 2 种不同 PK 突变的基因复合物（1978）。

国际血液学标准化委员会（1979）提供了红细胞丙酮酸激酶变体的表征和命名的推荐方法。

包括 Vives-Corrons 等人在内的许多研究小组都报告了从 PK 缺陷患者中分离出的丙酮酸激酶变体（1980），卡恩等人（1981），拉科梅克等人（1983），登特等人（1982），帕格利亚等人（1983，1983）和施罗特等人（1982）。这些酶的特点是变化多端，包括低活性、低底物亲和力、对变构激活的高敏感性、热稳定性、异常动力学特性、异常电泳模式和降低的抗原浓度。

艾蒂布尔等人（1982）描述了与严重溶血性贫血相关的红细胞 PK 的新变体。与之前报道的病例相反，在肝脏样本中无法检测到分子异常。

Beutler 等人在 651 名无关的非球形细胞溶血性贫血患者中，有 2 名患者（1987）观察到红细胞 PK 活性升高与平均红细胞年龄降低相称，但残余 PK 具有明显的动力学异常。两名患者父母的丙酮酸激酶前代谢中间产物的积累以及红细胞酶活性水平的降低支持遗传性 PK 异常作为溶血性贫血原因的诊断。

在 2 名不相关的患者中，Tani 等人是近亲父母的后代（1988）鉴定了与酶缺乏和非球形细胞溶血性贫血相关的 PK 变异。这些变种被称为 PK Sendai 和 PK Shinshu。瓦伦丁等人（1988）描述了 PK Greensboro 变体的特征。研究结果提示，虽然杂合子可能出现PK功能异常，但可能没有临床表现或溶血。

▼ 分子遗传学

Kanno 等人在 2 名近亲结婚的日本患者中发现，由于丙酮酸激酶缺乏而患有遗传性溶血性贫血（1991）鉴定出 PKLR 基因中的纯合突变（609712.0004）。拉罗谢尔等人（1991）在法裔加拿大丙酮酸激酶缺乏症患者中发现了 PKLR 基因（609712.0001）的突变。

Baronciani 和 Beutler（1995）在 30 名因 PK 缺陷而患有遗传性非球形细胞溶血性贫血的无关患者中，发现 60 个 PKLR 等位基因中的 58 个中有 19 个不同的突变。Miwa 和 Fujii（1996）列出了已知导致遗传性溶血性贫血的 PK 基因中的 47 个突变。鲁格等人（1996）在法国 26 个不相关的家族中鉴定出 7 种不同的 PK 突变；其中 5 个以前没有被描述过。Beutler 和 Baronciani（1996）发现，在 PK 缺陷型溶血性贫血患者中描述的所有 55 种不同突变中，突变分布广泛，发生在该 12 外显子基因的 4 至 12 号外显子中。巴罗恰尼等人（1996）列出了红细胞丙酮酸激酶中具有血液学重要性的 59 种不同突变。

Fermo 等人在来自 21 个不相关家庭的 23 名 PK 缺陷患者中（2005）在 PKLR 基因中总共鉴定出 27 个不同的突变，其中包括 17 个新突变。在对 PK 缺陷的详细回顾中，Zanella 等人（2005）指出已经鉴定出超过 150 种不同的 PKLR 突变。

皮萨德等人（2006）在 56 个患有 PK 缺陷的法国家庭中鉴定出 PKLR 基因中的 41 种不同突变，其中包括 27 种新突变。大多数病例是由于新生儿或慢性贫血而确诊的；新生儿期死亡2例。

▼ 诊断

产前诊断

Baronciani 和 Beutler（1994）报道了使用 2 种不同技术成功产前诊断 PK 缺乏症。在第一个案例中，他们使用 PCR 扩增和限制性内切核酸酶分析，从羊水细胞中鉴定出胎儿基因组 DNA 中的突变。在第二个案例中，他们使用脐带血分析与 PKRL 基因相关的 2 个多态性位点，并能够识别哪条染色体遗传自哪位父母。

▼ 群体遗传学

在检测突变事件的计划中，Satoh 等人（1983）筛选了 11 种酶的红细胞活性，因为平均活性的变异系数相对较小。目的是确定通过等于或低于平均值 66% 的活动来识别的杂合子频率。每 1,000 人中杂合子的频率各不相同，PK 为每 1,000 人 13.8 个。对于这些相同的酶，日本人中“罕见”电泳变体的频率为 2.3/1,000，几乎完全相同。

缪尔等人（1984）扩展了对阿米什人 PK 缺陷的观察，确定了俄亥俄州 Geauga 县的 8 名受影响者。早期报告的病例来自宾夕法尼亚州米夫林县（Bowman 等，1965）。俄亥俄州的所有 8 例病例均可追溯到米夫林县的共同祖先；他的妹妹是最初研究中确定的所有病例的共同祖先（Bowman 等，1965）。共同祖先是克里斯托弗·贝勒（Christopher Beiler），他是雅各布·贝勒（Jacob Beiler，生于 1772 年）和费罗娜·贝勒（Ferona Beiler）的儿子，也是“强者”雅各布·约德（Jacob Yoder）的妻子安娜（Anna）的兄弟，后者是鲍曼（Bowman）等人确定的祖先（1965）。

de Medicis 等人来自进行 PK 缺乏测试的实验室和魁北克省的主治医生（1992）收集了58例因缺乏酶而导致的遗传性非球形细胞溶血性贫血。使用先证者的邮政地址，绘制了该省各个地区的患病率地图。魁北克东部（81,838 人中有 1 人）的患病率高于魁北克西部（139,086 人中有 1 人）。50 名先证者是法裔加拿大人，其余 6 名是新移民。

根据基因频率，Beutler 和 Gelbart（2000）估计白人中纯合 PK 缺陷的患病率为每百万 51 例。凯里等人（2000）自 1974 年以来一直在英国北部卫生区集中登记所有 PK 缺乏症患者。在这个主要是白人的人群中，他们发现患病率为每百万人 3.3 人，比 PK 缺乏症低一个数量级以上。 Beutler 和 Gelbart（2000）预测了患病率。在他们的登记处，老年患者很少。他们推测，对此的可能解释是，常规输血和新生儿换血直到二战后才出现。凯里等人（2000）以及 Beutler 和 Gelbart（2000）指出，产前或新生儿死亡率降低了该疾病在整个人群中的发现频率。也有可能诊断不足。Beutler 和 Gelbart（2000）指出，根据他们的经验，即使进行 PK 测定，误诊也很常见。

▼ 历史

布鲁姆等人（1970）报道静脉注射肌苷和腺嘌呤是有效的治疗方法，对于一些 PK 缺乏的患者可减少溶血。