配对框基因 6; PAX6

HGNC 批准的基因符号：PAX6

细胞遗传学位置：11p13 基因组坐标（GRCh38）：11:31,789,026-31,817,961（来自 NCBI）

▼ 说明

PAX6 是配对框基因家族的成员，编码参与眼发生和其他发育过程的转录调节因子。有关配对框结构域基因的讨论，请参阅 167410。

▼ 克隆与表达

根据无虹膜 II 型（106210）基因座的地图位置，Ton 等人（1991）克隆了一个候选 cDNA（D11S812E），该 cDNA 在 2 名无虹膜患者中被完全或部分删除。2 个缺失之间的最小重叠区域小于 70 kb，包含 cDNA 的 3 引物编码区。该 cDNA 跨越超过 50 kb 的基因组 DNA，在无虹膜受影响的所有组织中专门检测到 2.7 kb 的信息。预测的 422 个氨基酸的多肽产物具有配对结构域、同源结构域和富含丝氨酸/苏氨酸的 C 端结构域，所有结构基序都是某些转录因子的特征。所有证据都表明 D11S812E 是 AN2 基因。

PAX6 基因编码一种转录调节因子，通过其配对型 DNA 结合域识别靶基因。配对结构域由 2 个不同的 DNA 结合子结构域组成，即 N 端子结构域（NTS）和 C 端子结构域（CTS），它们结合各自的共有 DNA 序列。人类 PAX6 基因产生 2 个选择性剪接的亚型，它们具有独特的配对结构域结构。将由外显子 5a 编码的 14 个额外氨基酸插入 NTS 中，消除了 NTS 的 DNA 结合活性，并揭示了 CTS 的 DNA 结合能力。因此，外显子 5a 似乎充当指定靶基因的分子开关（Azuma 等人，1999）。

格伦斯科夫等人（2001）发现了 PAX6 的选择性剪接形式。

Kleinjan 等人利用进化序列比较、DNaseI 超敏分析和转基因报告研究（2001）鉴定出距离主要 PAX6 启动子 P1 远 150 kb 的区域包含调节元件。该下游调控区的组件以不同的部分 PAX6 模式驱动报告基因表达，表明功能性 PAX6 基因结构域可能远远超出转录单元。

托恩等人（1992）分离出结构同源的鼠胚胎 cDNA。他们在成年小鼠的眼睛和小脑以及人类胶质母细胞瘤中检测到了 2.7 kb 的转录物，表明神经外胚层参与了 Sey/AN 的发病机制。小鼠和人类蛋白质之间几乎具有完全的片段同一性。Fantes 等人在无虹膜患者的细胞系中使用荧光原位杂交（FISH）（1992）发现候选 aniridia 基因被删除，支持小鼠 Pax6 同源物作为 AN2 基因的强有力候选者。

▼ 基因功能

Hanson 和 Van Heyningen（1995）回顾了 PAX6 在人、小鼠和果蝇中的工作。提供了一个年表，从 1980 年在果蝇中鉴定“配对”基因作为分割的关键调节因子开始，到 Halder 等人的发现（1995）果蝇 Pax6 的异位表达诱导异位眼睛发育。Wawersik 和 Maas（2000）回顾了 Pax6 和其他基因在脊椎动物和果蝇眼发生中的作用。

PAX6 是晶状体基板形成所必需的，晶状体基板是晶状体发育之前的外胚层增厚。张等人（2002）发现 Meis1（601739）和 Meis2（601740）在小鼠中以与 Pax6 类似的模式发育表达。生化和转基因实验表明，Meis1 和 Meis2 在 Pax6 晶状体基板增强子中结合了特定的 26 bp 序列，这是其活性所必需的。Pax6和Meis2在晶状体发育过程中表现出强烈的遗传相互作用，并且Pax6在Meis2过表达转基因小鼠的晶状体中表达升高。当在胚胎晶状体外胚层中表达时，Meis 的显性失活形式会下调内源性 Pax6。

赫弗等人（2006）回顾了与眼睛发育相关的 3 个基因 SOX2（184429）、OTX2（600037）和 PAX6 的表达模式和复杂的相互作用，指出这些相互作用可以解释这 3 个基因座突变之间的显着表型重叠。

在非洲爪蟾的研究中，Masse 等人（2007）证明外核苷三磷酸二磷酸水解酶-2（ENTPD2; 602012）（一种将 ATP 转化为 ADP 的外酶）的过度表达导致 Pax6、Rx1 和 Six3（603714）表达增加，并引起异位眼状结构，偶尔会出现异位眼状结构。眼睛的完整复制。相反，内源性 ENTPD2 的下调会降低 Rx1 和 Pax6 的表达。马塞等人（2007）得出结论，ENTPD2 因此在这些眼场转录因子（EFTF）的上游发挥作用。为了测试 ENTPD2 的产物 ADP 是否可能通过 P2Y1 受体触发眼睛发育，在非洲爪蟾中对 ADP 具有选择性，Masse 等人（2007）同时敲低编码 ENTPD2 和 P2Y1 受体的基因的表达（601167）。这完全阻止了 Rx1 和 Pax6 的表达以及眼睛的形成。

发育中的人类脑室下区有一个大规模扩展的外部区域（OSVZ），被认为有助于皮质的大小和复杂性。正如汉森等人总结的那样（2010），表达转录因子 PAX6 的细胞存在于 OSVZ 中，这与啮齿动物不同，在啮齿动物中，PAX6 主要由 VZ 中的放射状胶质细胞（RG）表达。有人认为 OSVZ 中的 PAX6+ 细胞包括祖细胞和有丝分裂后神经元。汉森等人（2010）检查了胎儿皮质切片，发现人类 OSVZ 中超过 90% 的 PAX6 细胞共表达神经干/祖细胞标记 SOX2，并且许多还表达增殖标记 Ki67（参见 176741），表明其中大多数细胞是祖细胞。汉森等人进行了进一步的研究（2010）估计所有 OSVZ 祖细胞中约 40% 是 RG 细胞。汉森等人（2010）发现 OSVZ RG 样细胞具有较长的基底突，但令人惊讶的是，它们是非上皮细胞，因为它们缺乏与心室表面的接触。Hansen 等人使用实时成像和克隆分析（2010）证明这些细胞可以经历增殖分裂和自我更新的不对称分裂，以产生可以进一步增殖的神经元祖细胞。作者还表明，抑制 OSVZ 祖细胞中的 Notch（190198）信号传导可诱导其神经元分化。汉森等人（2010）推测非心室放射状胶质细胞的建立可能是人类大脑皮层尺寸和复杂性增加的关键进化进步。

林等人（2016）在哺乳动物中分离出晶状体上皮干/祖细胞（LEC），并表明 Pax6 和 Bmi1（164831）是 LEC 更新所必需的。作者设计了一种白内障摘除手术方法，可以保留内源性 LEC，并在兔子、猕猴以及患有白内障的人类婴儿中实现功能性晶状体再生。他们的方法最大限度地保留了内源性LEC及其自然环境，并再生了具有视觉功能的晶状体。

乔汉等人（2004）对 PAX6 及其外显子 5a 亚型的 8 个错义和 2 个无义致病突变进行了功能研究。他们发现了 PAX6 DNA 晶体结构未预测到的基因调控中意想不到的多效性效应。PAX6 和 5a 同工型的反式激活取决于突变位置、DNA 结合位点类型和细胞环境。乔汉等人（2004）得出结论，PAX6 和 5a 同工型的激活受到特定细胞环境的调节，并且与 PAX6 错义突变相关的中度表型可能源自有限数量的眼细胞类型中的异常蛋白质功能。

Bhinge 等人使用基因组学方法（2014）鉴定了人类神经外胚层细胞中的全基因组 PAX6 结合位点。PAX6 通过直接结合近端增强子来激活多种转录因子和 microRNA，包括 MIR135B（619560）。PAX6在神经外胚层发育过程中激活MIR135B，MIR135B的异位表达促进向神经外胚层的分化。MIR135B 通过直接结合信号受体和信号中间体 3 素 UTR 中的靶位点，抑制 TGF-β（TGFB1；190180）和 BMP（参见 112264）信号通路，从而促进神经转化，从而在蛋白质水平上产生抑制。

▼ 分子遗传学

无虹膜属

乔丹等人（1992）分析了 2 例散发性无虹膜（106210）病例的细胞系中的 PAX6 基因，并在其中一个病例中发现了 2 bp 插入（607108.0001），在另一个病例中发现了外显子（607108.0002）缺失。

汉森等人（1993）描述了无虹膜病例中的 4 个 PAX6 点突变，包括散发性和家族性。他们认为，PAX6 突变的发现频率表明 PAX6 的病变是大多数无虹膜病例的原因。

格拉泽等人（1994）分析了一个具有 3 种不同眼部表型的家族中的 PAX6 基因，并鉴定了 2 种不同的突变：母亲患有无虹膜，其 R103X 突变为杂合子（607108.0005），而父亲则患有先天性白内障和晚期白内障。发病角膜营养不良，为 S353X 突变杂合子（607108.0006）。他们受影响严重的女儿患有小头畸形、后鼻孔闭锁和双侧无眼症，这两种突变都是复合杂合子。无义突变分别在 N 端配对（密码子 103）和 C 端 PST 结构域（密码子 353）内截短了 PAX6。格拉泽等人（1994）证明 C 端 PST 结构域（一个富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸的 152 个氨基酸区域）具有转录激活因子的功能，并且突变形式具有部分活性。

玛莎等人（1995）在 1 个散发性和 5 个家族性无虹膜病例中发现了 4 个不同的 PAX6 突变：一个先前报道的突变和 3 个新突变（607108.0008-607108.0010）。在所有 6 个无虹膜病例中，预测突变会产生不完整的 PAX6 蛋白，并支持无虹膜是由 PAX6 单倍体不足引起的理论。阿克斯顿等人（1997）对 12 名无虹膜患者的 DNA 进行了 PAX6 突变筛查，发现来自 5 名家族性病例和 5 名散发性病例的总共 10 个突变。2名无家族史的患者的DNA中未发现突变。发现的所有 10 个突变均导致功能性单倍体不足。

Prosser 和 van Heyningen（1998）回顾了 PAX6 突变。他们评论说，除了 11p13 之外，没有其他基因座与无虹膜有关，并且 PAX6 显然是主要的（如果不是唯一的）基因。已识别的 PAX6 突变中，28% 是 CpG 二核苷酸的 C 到 T 变化，20% 是剪接错误，超过 30% 是缺失或插入事件。与基因的其余部分相比，配对结构域中的突变水平明显升高。同源结构域中突变的增加是由密码子 240 中的超可变 CpG 二核苷酸造成的。几乎所有突变似乎都导致突变等位基因的功能丧失，并且超过 80% 的外显子取代导致无义密码子。Prosser 和 van Heyningen（1998）评论说，在整个进化过程中序列保守性如此之高的基因中，应该存在未被发现的错义突变。这些可能与未识别的表型有关。他们指出，嗅觉系统异常、小脑协调问题或胰腺功能障碍可能是预期的，一些轻微的突变可能会产生可行的隐性表型，最有可能发生在近亲家庭中。他们认为，在人类推论未能找到其他表型的情况下，在小鼠中产生特定的 PAX6 突变可能有助于识别它们。他们列出了 44 个外显子突变，其中数量最多的是外显子 6 和 7，各有 10 个突变。

汉森等人（1999）推断，脊椎动物中 PAX6 蛋白在氨基酸水平上的异常保守预示着病理性错义突变应该很常见，尽管它们在无虹膜患者中很少见。无虹膜患者中报道的 PAX6 突变中大约 92% 导致蛋白质过早终止，即无义突变、剪接突变、插入突变和缺失突变，只有 2% 导致一种氨基酸被另一种氨基酸取代（错义）。这表明在选择进行 PAX6 突变分析的患者时存在严重的确定偏差，并且“缺失”的 PAX6 错义突变可能是与经典无虹膜不同的表型的基础。

辛格等人（1998）研究了 PAX6 C 末端一半发生的截短突变体的行为。这些突变蛋白保留了 DNA 结合域，但失去了大部分反式激活域。辛格等人（1998）证明，当这些突变体与野生型 PAX6 共表达时，它们在瞬时转染测定中呈显性失活。显性负效应是由于这些突变体的 DNA 结合能力增强所致。结合和解离的动力学研究表明，与野生型 PAX6 相比，各种截短突变体对各种 DNA 结合位点的亲和力高出 3 至 5 倍。

Gronskov 等人在一项针对 27 名患有无虹膜表型的丹麦患者的研究中（1999）鉴定了 19 个 PAX6 突变，其中 16 个是新的。格伦斯科夫等人（2001）报道了一种无虹膜病例突变分析策略，结果在 68% 的散发病例和 89% 的家族病例中检测到了突变。他们还报告了 PAX6 的 4 个新突变。

范特斯等人（1995）研究了 2 个无虹膜谱系，其中疾病通过涉及 11p13 但不破坏 PAX6 基因的染色体重排而分离。他们分离了包含 PAX6 基因座的 YAC 克隆，并发现在两个谱系中，染色体断点距离 PAX6 的 3-prime 末端至少 85 kb。此外，PAX6的开放解读码组显然没有突变。范特斯等人（1995）提出重排的 11 号染色体上的 PAX6 基因处于不适合正常表达的染色质环境中，因此“位置效应”是这些家族中异常的潜在机制。克罗拉等人（1996）描述了另一个也表明位置效应的病例：具有易位 t（7;11）的散发性无虹膜。通过荧光原位杂交，他们表明 11p13 中的断点位于 PAX6 基因座和 PAX6 远端约 100 kb 的区域之间。PAX6 中没有发现可检测到的缺失，这表明无虹膜可能是由含有增强子或调节子的远端染色质结构域引起的。Karpen（1994）回顾了位置效应杂色。

劳德代尔堡等人（2000）报道了 11p13 的 2 个亚显微从头缺失，该缺失位于距 PAX6 3-prime 末端超过 11 kb 的位置，导致无关患者出现散发性无虹膜。临床表现与编码区链终止突变的病例没有区别。作者利用人-小鼠视网膜母细胞瘤体细胞杂交体，表明 PAX6 仅从正常等位基因转录，而不是从删除的 11 号染色体同源基因转录。他们的研究结果表明，远程 3-prime 调控元件是 PAX6 表达启动所必需的。

Davis 等人对一名患有无虹膜症、自闭症和智力迟钝的 13 岁男孩进行了研究（2008）在 PAX6 最后一个外显子远端约 35 kb 处发现了一个 1.3 Mb 的缺失；作者指出，删除包括 Lauderdale 等人所描述的 3-prime 增强子区域（2000）以及 6 个邻近基因（ELP4, 606985; DPH4, 611072; DCDC1, 608062; DCDC5; MPPED2; 和 IMMP1L 612323）。这种突变可能是遗传自母亲，她患有无虹膜症以及抑郁、焦虑和社交尴尬。DNA 无法用于分析。未受影响的父亲没有携带缺失。戴维斯等人（2008）在 400 名不相关的自闭症先证者中筛选了 PAX6 的最后一个外显子和 3-prime UTR，但没有发现任何突变。

辛格等人（2001）在无虹膜患者的 PST 结构域中发现了 3 个错义突变，其中包括 1 个新突变。使用荧光素酶报告基因的功能测定表明，新突变具有正常的反式激活活性，但通过配对结构域的 DNA 结合低于野生型。另一种突变导致 PAX6 同源结构域 DNA 结合能力丧失。C末端谷氨酰胺-422的取代分析表明，末端氨基酸侧链的极性和电荷影响完整PAX6同源结构域的DNA结合。

曹等人（2003）在 30 名无虹膜患者中发现了 PAX6 基因的突变，其中包括 9 个新的基因内突变。一名 WAGR 综合征患者（194072）的 11p 染色体缺失，并且失去了父系 PAX6 等位基因。七名患者的正常终止密码子（TAA）（607108.0016）发生突变。这一变化导致连续进入 3-prime UTR，并位于突变热点处。预计所有 30 名患者的突变都会导致 PAX6 单倍体不足。突变位点和表型之间没有观察到相关性。

在一名左眼部分无虹膜的男孩中，表现为假性缺损，Morrison 等人（2002）鉴定了 PAX6 同源域（R242T; 607108.0022）中错义突变的杂合性。D'Elia 等人的分子分析（2006）揭示同源结构域和配对结构域的 DNA 结合特性没有改变；然而，突变降低了对胰蛋白酶消化的敏感性，导致突变蛋白水平增加。德埃利亚等人（2006）表明 PAX6 R242T 表型可能是由于 PAX6 蛋白异常增加所致，这与报道的眼睛表型对 PAX6 剂量增加的敏感性一致（Schedl 等，1996）。

Atchaneeyasakul 等人（2006）描述了来自 6 个无关家庭的 10 名泰国无虹膜患者的眼科发现和 PAX6 基因突变分析。突变分析证明了 4 种不同的截短突变，其中 2 种是从头突变。所有突变都会导致 PAX6 蛋白功能丧失。Atchaneeyasakul 等人（2006）得出的结论是，他们的数据证实了家族间和家族内的可变表型表现，其潜在机制可能是单倍体不足或显性失活突变。

Ticho 等人对一名患有部分无虹膜、轻度平衡障碍、手部震颤和学习障碍的 6 岁白人男孩进行了研究（2006）鉴定了 PAX6 基因中的剪接位点突变（IVS2+2T-A; 607108.0024）。尽管眼部特征和学习障碍提示吉莱斯皮综合征（参见 206700），但作者表示，PAX6 突变的新颖性和神经系统检查结果的相对微妙性反对这一结论。

Graziano 等人在一名患有双侧无虹膜、共济失调和智力低下的 9.5 岁女孩中（2007）鉴定了 PAX6 基因中无义突变的杂合性（W257X; 607108.0025）。作者指出，该患者缺乏被认为是吉莱斯皮综合征特有的花彩状瞳孔边缘和簇状结构，并且她有其他非吉莱斯皮患者典型的临床表现。此外，格拉齐亚诺等人（2007）指出，很难评估 PAX6 突变患者精神缺陷的真实患病率，因为大多数研究的重点是眼睛表型，并进一步指出，不能排除该患者中其他未知遗传变异的作用。

Henderson 等人在一名患有无虹膜（106210）、小眼症、小头畸形和牛奶咖啡斑的女孩中（2007）鉴定了 PAX6（R38W; 607108.0026）、NF1（R192X; 613113.0046）和 OTX2（Y179X; 600037.0004）基因的杂合突变。PAX6和NF1突变遗传自她的母亲，OTX2突变遗传自她的父亲，Ragge等人此前曾对父亲进行过研究（2005）。亨德森等人（2007）指出，考虑到 PAX6、OTX2 或 NF1 的突变可能导致各种严重的发育缺陷，先证者的表型出奇地温和。

罗宾逊等人（2008）对 125 名连续无虹膜患者进行了常规核型分析和靶向 FISH 分析，其中包括 74 名散发患者和 24 名家族患者、14 名 WAGR 综合征患者和 13 名其他畸形患者。34 名患者（27%）被发现存在染色体重排或缺失；剩下的 91 名患者中，有 37 名具有可用于分析的 DNA，并且在 33 名患者中发现了 PAX6 突变。总体而言，在接受全面突变分析的 71 例病例中，有 67 例（94%）在 PAX6 基因组区域存在突变；4 例未发现突变。

Solomon 等人对一名产前诊断为 21 三体症（190685）的 4 岁男孩进行了研究，该男孩患有复杂的脑部异常、新生儿糖尿病和小眼症（2009）鉴定了 PAX6 基因中无义突变（R240X; 607108.0009）和错义突变（R38W; 607108.0026）的复合杂合性。他的母亲是无义突变杂合子，患有双侧无虹膜和其他眼睛异常，而他的父亲是错义突变杂合子，患有轻微虹膜发育不全和斜视以及先天性白内障和小角膜。所罗门等人（2009）指出，这是第二个报道的（参见 607108.0005）也是唯一已知的具有双等位基因 PAX6 突变的幸存患者。

西索迪亚等人（2001）对 14 名患有无虹膜和杂合 PAX6 突变的患者进行了脑 MRI，发现 10 名受试者没有前连合（AC），且无胼胝体发育不全，2 名受试者 AC 发育不全，2 名受试者 AC 正常大小。他们得出结论PAX6 单倍体不足会导致轴突迁移中断，并导致更广泛的人类神经发育异常。在一项对 24 名患有眼部异常和 PAX6 突变的受试者（包括 Sisodiya 等人报告的 14 名患者）进行的类似研究中（2001），米切尔等人（2003）发现 13 名受试者缺乏松果体，12 名受试者缺乏 AC。作者指出，这些发现均未在 Pax6 突变小鼠模型中报道过。

眼前节发育不全 5 和/或中心凹发育不全 1

汉森等人（1994）提出的证据表明 PAX6 还涉及除无虹膜之外的其他眼前节畸形。他们描述了一名患有 Peters 异常（ASGD5；604229）的儿童，这是眼睛胚胎发育中的一个重大错误，伴有角膜混浊和可变虹膜晶状体角膜粘连，其中 1 个 PAX6 拷贝被删除。他们还发现，患有显性遗传性前牙畸形（包括 Peters 异常）的家庭中受影响的成员的 PAX6 基因中存在 R26G 突变（607108.0004）杂合子。此外，他们还指出，部分“小眼睛”小鼠（小鼠 Pax6 中无义突变的杂合子）具有类似于 Peters 异常的眼部表型。汉森等人（1999）提出了 4 个新的 PAX6 错义突变，其中 1 个与中心凹发育不全和白内障相关（FVH1; 136520），1 个与“非典型无虹膜”相关，其中包括瞳孔异位（129750）作为主要特征，2 个与更容易识别的无虹膜相关表型。所有 4 个突变均位于 PAX6 配对结构域内，并影响所有已知配对结构域蛋白中高度保守的氨基酸。

东等人（1999）在外显子 5a 中发现了杂合的 val54-to-asp（V54D; 607108.0015）突变，这是在剪接变体区域中鉴定的第一个突变。在 4 个患有 Peters 异常、先天性白内障、Axenfeld 异常和/或黄斑中心凹发育不全的家系中发现了该突变。功能分析表明，V54D 突变略微增加了 NTS 结合，并将 CTS 反式激活活性降低了近一半。所有 4 个血统都是日本人，起源于并居住在东京或附近的特定地理区域。4 名患者中的一名为散发病例，因为她的父母均未携带该突变。

在患有中心凹发育不全、先天性眼球震颤和眼前节异常（主要是虹膜发育不全或非典型缺损）的家庭成员中，Vincent 等人（2004）鉴定了 PAX6 基因中的杂合剪接突变（607108.0021）。

角膜炎

常染色体显性角膜炎（148190）是一种眼部疾病，主要特征为角膜混浊、血管化以及中心凹发育不全。临床表现与无虹膜症的临床表现重叠。为此，Mirzayans 等人（1995）使用候选基因方法来研究 PAX6 基因的突变是否也是导致这种疾病的原因。在一个 4 代 15 名受影响成员的家族中，发现 PAX6 区域的 2 个多态性位点与角膜炎之间存在显着关联；D11S914 的峰值 lod 分数 = 4.45，theta = 0.00。通过SSCP分析和直接测序，在PAX6外显子11（607108.0011）的剪接受体位点发现突变。预测的结果是错误剪接，导致 PAX6 脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸激活结构域截断。Sey（Neu）小鼠是由于 Pax6 外显子 10 剪接供体位点发生突变而产生的，该突变产生的 PAX6 蛋白从 Mirzayans 等人报道的家族中发生的同一点截短（1995）。因此，Sey（Neu）小鼠是真实的常染色体显性角膜炎动物模型。PAX6 突变是常染色体显性角膜炎和 Peters 异常的基础（607108.0004），这一发现表明 PAX6 广泛与人类眼前段畸形有关。

其他眼表型

东等人（2003）在 8 个视神经畸形家系中鉴定出 PAX6 基因杂合突变（例如 607108.0017-607108.0020），包括缺损（120430）、牵牛花盘异常（参见 120430）、视神经发育不全/发育不全（165550）和持续性增生性原发性玻璃体（见 257910）。功能测定表明，每个突变都会通过配对的 DNA 结合域降低 PAX6 的转录激活潜力。在报告基因检测中，检测到的四个突变影响了 PAX6 介导的 PAX2（167409）启动子转录抑制。由于在乳头肾综合征（120330）中检测到了 PAX2 基因突变，因此作者提出，PAX6 突变引起的 PAX2 功能改变可能会影响视神经畸形的表型表现。

梁等人（2011）总结了有关 PAX6 多态性与近视之间关联的相互矛盾的报告结果。他们进行了一项病例对照研究，涉及来自台湾华人群体的 1,083 名近视患者和 1,096 名对照者。SNP rs644242 和 rs662702 具有边缘显着性（p = 0.063），进一步分析表明这些 SNP 与极度近视（小于-11 D）相关。对于 3-prime UTR rs662702 处的 CC 基因型，极度近视的 OR 为 2.1（经验 p = 0.007）。rs662702 的功能测定表明，C 等位基因的表达水平显着低于 T 等位基因（p = 0.0001），从而增加近视风险。梁等人（2011）指出，SNP rs662702 预计位于 microRNA-328（613701）结合位点，这可能解释了基因表达的差异等位基因效应。

脑畸形

巴米欧等人（2004）报道了一名 53 岁女性，她是 PAX6 突变杂合子，且胼胝体前连合缺失。中枢听觉测试显示，在双分言语任务中，左耳存在严重缺陷。作者得出结论，该患者的听觉半球间传递功能下降，并提出 PAX6 基因在高阶听觉处理的神经发育中的作用。在另一份报告中，Bamiou 等人（2004）发现所有 8 名 PAX6 突变患者在测量大脑半球间听觉传递的 5 项中枢听觉测试中至少有 2 项结果异常。6 名患者前连合缺失或发育不全，3 名患者胼胝体发育不全。与对照组相比，PAX6 突变患者的双耳言语测试中左耳得分显着较低；所有患者的右耳评分均正常。

莫雷尔等人（2007）分析了 106 对同卵双胞胎和 33 对异卵双胞胎的听觉处理；测试分数相关性表明，双耳听力能力是一种高度遗传的特质（h 平方 = 0.73）。

SIMO序列

Bhatia 等人在一组由 60 名无虹膜患者组成的小组中，没有 PAX6 外显子突变或大规模染色体异常（2013）筛选了一系列与眼睛相关的顺式调节元件，并在 1 名患者（参见 AN2, 617141）中鉴定了超保守序列 SIMO 内的从头核苷酸变体，该序列位于 ELP4 基因内含子 9 内 PAX6 下游 150 kb 处（606985.0001）。功能分析表明，该突变破坏了 PAX6 的自动调节结合位点，导致增强子活性丧失，从而导致 PAX6 表达维持有缺陷。

Van Heyningen 和 Williamson（2002）回顾了 PAX6 的分子遗传学，整合了人类疾病以及各种动物模型的数据。

Hanson（2003）回顾了人类 PAX6 基因突变谱，指出 71% 的突变可预测导致提前终止密码子（37%，无意义；23%，移码；11%，剪接位点），而 4 %代表抗终止突变。框内插入或缺失占 PAX6 突变的 7%。错义突变占 PAX6 突变的 18%，其中一半与无虹膜相关，因此可能表现出显着的功能丧失。作者指出，错义突变可能会导致部分功能丧失或功能获得，这可能解释了为什么其余的错义突变与不同的眼睛表型相关，包括孤立性中心凹发育不全、瞳孔异位和 Peters 异常。Hanson（2003）还指出，在散发性无虹膜患者中观察到的肾母细胞瘤风险增加与半合子缺失有关，半合子缺失去除了 1 个 PAX6 拷贝和 1 个 WT1 拷贝，使患者容易受到 WT1 的第二次打击；在任何非缺失患者中均未观察到肾母细胞瘤。此外，作者指出，PAX6 基因 3 引物末端下游的顺式作用调控元件已被鉴定出可改变 PAX6 表达。

▼ 动物模型

“小眼睛”表型

Lyon（1988）提出，小鼠的“小眼”（Sey）位于 2 号染色体上，可能与 II 型无虹膜（106210）同源，因为人类 11p 和小鼠染色体之间存在一个保守的同线性区域2. 这一建议得到了 van der Meer-de Jong 等人的证实（1990）谁通过种间回交进行连锁图谱发现Sey基因位于Fshb和Cas-1之间。在人类中，AN2 位于 2 个同源基因 FSHB 和 CAT 之间。格拉泽等人（1990）通过定位小家鼠和小家鼠之间的种间回交来研究 Sey 突变，小鼠 2 号染色体上的区域携带来自近端人类 11p 的 9 个进化保守的 DNA 克隆。在迪基的小眼睛中，他们发现了 3 个包含人类无虹膜（AN2）和维尔姆斯肿瘤易感基因的克隆的缺失。与人类小鼠不同，杂合迪基氏小眼小鼠不会患上肾母细胞瘤。Sey 和 AN2 的同源性是通过克隆人类的 AN2 基因及其在小鼠中的同源物以及 3 个孤立的 Sey 等位基因突变的证明而建立的（Hill 等，1991）。不出所料，这些突变会破坏该基因的功能，该基因属于 Pax 多基因家族。这个发育基因家族首先在果蝇中被描述。称为 Pax6 的 Pax 基因与候选无虹膜基因的小鼠同源物相同。松尾等人（1993）在小眼突变纯合子大鼠的 Pax6 基因中发现了约 600 bp 的内部缺失。删除是由于单碱基插入产生了异常的 5 素供体剪接位点。他们表明，纯合胚胎中的前部中脑嵴细胞到达了眼睛的雏形，但没有进一步迁移到鼻部的雏形，这表明Pax6基因参与了神经嵴细胞从前部中脑的迁移。

拉玛什等人（2003）发现杂合子 Pax6 +/- Sey 小鼠的角膜异常与 PAX6 杂合子患者的无虹膜相关角膜病变相似。小鼠表现出杯状细胞的侵入，表明 Pax6 +/- 角膜缘干细胞的功能受损；细胞角蛋白-12（601687）的异常表达，可能导致上皮脆性增加；以及与年龄相关的角膜变性，这可能反映了对累积的环境损害的伤口愈合反应不佳。拉玛什等人（2003）表明这些发现将人类无虹膜小鼠模型的相关性扩展到包括角膜异常。

拉玛什等人（2006）测试了 Pax6 +/- 基因型是否影响培养物中的角膜伤口愈合反应，包括基质细胞凋亡、上皮细胞迁移率和基质金属蛋白酶-9（MMP9; 120361）分泌。他们得出的结论是，以基质细胞凋亡增加和 MMP9 分泌水平降低为特征的异常伤口愈合反应的累积效应可能导致 Pax6 +/- 小鼠的角膜变化。

奎林等人（1994）分离出果蝇基因，该基因包含配对框和同源基因，并且与小眼突变的小鼠 Pax6 基因具有广泛的序列同源性。他们发现果蝇基因对应到第四号染色体上靠近“无眼”基因座（ey）的区域。两个自发突变包含转座元件插入到克隆基因中并影响基因表达，特别是在眼原基中，从而确定克隆基因编码“ey”。果蝇的ey、小鼠的小眼和人类的无虹膜是由同源基因编码的这一发现表明，脊椎动物和昆虫的眼睛形态发生受到相似的遗传控制，尽管眼睛的形态和发育方式存在很大差异。Zuker（1994）指出，达尔文在他的《物种起源》一书中解决了解释极端完美和复杂的器官进化的困难，并重点关注了眼睛。此外，Salvini-Plawen 和 Mayr（1977）在他们对眼睛进化的研究中评论道：“不需要太多说服力就能相信脊椎动物的晶状体眼睛和昆虫的复眼是孤立的进化发展。” 果蝇复眼由 800 个小面或小眼组成，每个小面都包含感光神经元、辅助细胞和晶状体。

施德尔等人（1996）生成了携带人类 PAX6 基因座的 YAC 转基因小鼠。当与小眼睛背景交叉时，转基因挽救了突变表型。引人注目的是，在野生型背景下携带多个拷贝的小鼠表现出眼睛的特定发育异常，但表达该基因的其他组织却没有。施德尔等人（1996）评论了 11 号染色体部分（包括 PAX6 基因座）重复的患者眼睛异常的发生。转基因小鼠中人类基因的简单过度表达会导致异常，这一事实对于人类三体性小鼠模型的产生是令人鼓舞的。他们指出，携带大DNA片段的转基因产物的产生应该能够缩小范围并鉴定负责三体表型特定方面的基因。克莱因扬等人（2001）报道称，仅终止常见人类 PAX6 断点的 5-prime 的 310-kb YAC 克隆未能影响小眼表型，这与 Schedl 等人报道的 420-kb YAC 克隆不同（1996）。克莱因扬等人（2001）鉴定出距离主要 PAX6 启动子 P1 远 150 kb 的区域包含调节元件。

唐等人（2002）对 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的新型突变进行了全基因组筛选，这些突变会导致小鼠眼睛和视力异常，并鉴定出 25 种影响眼睛所有部位的遗传表型。遗传图谱、互补和分子分析相结合显示，其中 14 个是先前确定在眼部病理生理学中发挥作用的基因突变，即 Pax6、Mitf（156845）、Egfr（131550）和 Pde6b（180072）。许多其他基因位于缺乏候选基因的基因组区域。

眼发生

在豚鼠中，zeta-晶状体蛋白（123691）通过使用替代启动子在晶状体中实现高表达。理查森等人（1995）表明 Pax6 蛋白结合该启动子中的一个位点，该位点对于晶状体特异性表达至关重要。晶状体和晶状体衍生细胞表现出 Pax6 转录物选择性剪接的组织特异性模式，并且 Pax6 在成年晶状体和支持 zeta 晶状体蛋白表达的细胞中表达。这些结果表明zeta-晶状体蛋白是Pax6的天然靶基因，并且该Pax家族成员在组织特异性基因的持续表达中具有直接作用。

Ashery-Padan 等人使用 Cre/loxP 方法（2000）在晶状体诱导时，特异性地在眼睛表面外胚层中灭活小鼠 Pax6。在胚胎第 9 天（E9）的表面外胚层中检测到 Pax6 的表达，但在 E9.5 中不再检测到。尽管表面外胚层中 Sox2 上调表明，突变体中发生了晶状体诱导，但晶状体的进一步发育受到抑制。因此，发现 Pax6 活性对于晶状体基板形成的特定外胚层至关重要。

介导多能视网膜祖细胞（RPC）视网膜生成潜力的分子机制尚不清楚。在启动视网膜发生之前，RPCs表达一组有限的转录因子，这些转录因子与启动眼睛发育的进化古代遗传网络有关。马夸特等人（2001）通过条件基因靶向阐明了这些因子之一 Pax6 在完整发育小鼠眼睛的 RPC 中的功能。Pax6 失活后，RPC 的潜力完全局限于 RPC 通常可用的细胞命运之一，从而导致无长突中间神经元的唯一生成。这些发现表明，Pax6 直接控制视网膜形成碱性螺旋-环-螺旋因子的转录激活，使 RPC 亚群偏向不同的视网膜细胞命运，从而介导 RPC 的全部视网膜形成潜力。

脊椎动物主要表达 2 种选择性剪接的 PAX6 亚型，其不同之处在于是否存在编码配对结构域内额外 14 个氨基酸残基的外显子 5a。含有额外外显子的异构体是脊椎动物特有的并且在脊椎动物中是保守的。为了确定外显子 5a 亚型的作用，Singh 等人（2002）培育出缺乏 Pax6 基因额外外显子的小鼠。与表现出无眼症并伴有中枢神经系统缺陷和致死性的 Pax6 缺失小鼠不同，5a 亚型缺失小鼠患有虹膜发育不全以及角膜、晶状体和视网膜缺陷。尽管无脊椎动物具有对光强度做出反应并限制眼睛暴露在光线下的结构，但脊椎动物眼睛的一个显着而独特的特征是其通过收缩瞳孔调节入射光量的能力。眼睛的这一功能不仅使脊椎动物能够在各种光线条件下看到东西，而且还提高了图像分辨率。虹膜形成需要 5a 同工型，这表明该同工型的进化有助于脊椎动物眼睛的高级特征。

多明格斯等人（2004）提出的证据表明，组织信号 Notch（190198）不会通过 2 个 Pax6 转录因子“无眼”（ey）或“无眼双胞胎”（toy）促进果蝇眼睛的生长。相反，它通过“eyegone”（eyg）发挥作用，该结构域具有仅由 C 端子区域组成的截短配对结构域。在人类和小鼠中，唯一的 PAX6 基因通过选择性剪接产生外显子 5a 亚型；与 eyegone 一样，该异构体通过配对结构域的 C 末端结合 DNA。人 PAX6 外显子 5a 亚型的过度表达会在体内诱导强烈的过度生长，而典型的 PAX6 变体几乎不影响生长。这些结果表明，生长和眼睛规格受到孤立控制，并以新的方式解释了增生。Mann（2004）解释了这些发现的重要性。在蝇眼发育过程中，2 个不同的 Pax 基因分别控制组织生长和身份，而这 2 个功能是由人类基因 PAX6 的不同亚型编码的。

东等人（2005）表明，在发育中的鸡眼中，外显子 5a Pax6 同种型（Pax6+5a）的过度表达会诱导视网膜样结构的异位分化。在中心凹发育不全患者中发现的 Pax6（+5a）点突变（参见 V54D；607108.0015）无法诱导这些异位视网膜样结构。作者提出，Pax6（+5a）可能会在预期的中央凹、中央区或视觉条纹区域中诱导发育级联反应，从而导致形成含有密集视觉细胞的视网膜结构。

东等人（2005）在转染的鸡胚中表明，单独的Pax6足以诱导异位神经视网膜（NR）从视网膜色素上皮（RPE）细胞转分化，而无需添加FGF或手术操作。Pax6 介导的转分化甚至可以在发育的后期阶段被诱导。体内和体外研究均表明 Pax6 位于 FGF 信号传导的下游，凸显了 Pax6 在 NR 转分化中的核心作用。

戴维斯-西尔伯曼等人（2005）使用 Cre/loxP 系统研究晶状体/角膜或远端视杯中单个 Pax6 等位基因的组织特异性敏感性。晶状体中单个 Pax6 等位基因的失活再现了小眼晶状体和角膜缺陷，而仅以非细胞自主方式轻微影响虹膜形态。相反，远端视杯中单个 Pax6 等位基因的选择性失活主要揭示了虹膜正确分化所需的细胞自主剂量，对晶状体或角膜形态没有影响。研究发现远端视杯内的 Pax6 剂量会影响前眼结构祖细胞的数量、虹膜肌细胞分化的时间和虹膜基质的发育。

班达等人（2007）指出，某些鸟类的视网膜包含 2 个黄斑区域，使其成为视网膜（尤其是黄斑）发育的绝佳模型。他们对鸽子视网膜中的 Pax6 表达进行了全面分析，并鉴定了 41 个转录物，这些转录物编码由选择性剪接和选择性转录起始产生的 17 种蛋白质亚型。这些转录物在不同视网膜区域的表达水平表明它们参与黄斑发育。

李等人（2007）创建并检查了出生后（P） 0 至 P10 的 Pax6 突变小鼠嵌合体。他们发现 Sey/Sey 视网膜神经元在出生后就无法存活。在视网膜中发现了一小群 Pax6 缺失细胞，这些细胞促成了起源于视网膜之外的血管相关细胞。此外，与之前的报道相反，Sey/+细胞确实对晶状体上皮有贡献，而Sey/Sey细胞对前部视网膜色素上皮没有贡献。

为了研究哪些细胞类型需要表达 Pax6 的两个等位基因以控制虹膜角膜角组织的发育，Kroeber 等人（2010）使小鼠晶状体和角膜或远端视杯中的单个 Pax6 等位基因失活。仅来自晶状体和角膜上皮细胞的 Pax6 1 个等位基因的体细胞失活导致幼年眼小梁网和施累姆管发育以及虹膜周边和角膜之间的粘附破坏，从而导致虹膜角膜完全闭合成人眼中的角度。虹膜角膜角的结构变化可能导致眼内压持续升高，从而导致视神经轴突的退行性变化和青光眼。相比之下，远端视杯中单个 Pax6 等位基因的失活并没有引起虹膜角膜角形成的明显变化。作者得出结论，虹膜角膜角形成的缺陷是由晶状体或角膜上皮细胞中 Pax6 单倍体不足导致的非自主机制引起的，并且 Pax6 可能控制晶状体细胞中信号分子的表达，从而调节虹膜角膜角形成过程中的形态发生过程。

胰腺发育

胰岛是内分泌胰腺的功能单位，嵌套在胰腺的外分泌组织内，由 α、β、δ 和 γ 细胞组成。β 细胞产生胰岛素并形成胰岛的核心，而 α、δ 和 γ 细胞排列在胰岛的外围并分泌胰高血糖素（138030）、生长抑素（182450）和胰多肽（167780）），分别。已知胰岛素启动子因子 1（IPF1; 600733）突变的小鼠的胰腺发育被破坏；在携带该基因突变的小鼠中，胰腺发育被终止，而人类基因突变则导致先天性胰腺发育不全（260370）。Pax4 基因（167413）突变的小鼠缺乏产生胰岛素的 β 细胞。圣翁格等人（1997）贡献了有关调节不同内分泌细胞谱系的分子和遗传因素的知识。他们表明 Pax6 基因在胰腺发育的早期阶段和成熟的内分泌细胞中表达。Pax6纯合突变小鼠的胰腺缺乏产生胰高血糖素的细胞，这表明PAX6对于α细胞的分化至关重要。作者得出结论，由于同时缺乏 PAX4 和 PAX6 的小鼠无法发育出任何成熟的内分泌细胞，因此这两个基因都是胰腺内分泌命运所必需的。

桑德等人（1997）提出了遗传和生化证据，表明 PAX6 是胰岛激素基因转录的关键调节因子，并且是正常胰岛发育所必需的。在Pax6基因（小眼）突变等位基因纯合的小鼠胚胎中，胰腺中所有4种内分泌细胞的数量均显着减少，胰岛形态异常。由于基因转录减少，激素（尤其是胰高血糖素）的产生显着减少。生化研究确定野生型 PAX6 蛋白是与胰高血糖素、胰岛素和生长抑素启动子中的常见元件结合的转录因子，并表明 PAX6 反式激活胰高血糖素和胰岛素启动子。

垂体发育

基乌西等人（1999）证明，除了其在发育中的许多其他作用之外，PAX6还参与Rathke囊和早期垂体前叶的发育，并且其表达控制生长激素、催乳剂和促甲状腺素细胞类型的既定边界。Pax6的缺失导致促甲状腺素细胞谱系显着增加，而生长素和催乳素细胞谱系的变化则大大减少。基乌西等人（1999）表明，基于对Shh腹侧信号的抑制，PAX6的瞬时背侧表达对于在背侧和腹侧细胞类型之间建立清晰的界限至关重要。

Cushman 和 Camper（2001）回顾了小鼠和人类垂体功能障碍的分子基础。他们列出了 12 种对垂体发育和功能至关重要的转录因子，其中包括 PAX6。他们引用了 Kioussi 等人的工作（1999）其中在 Pax6 敲除小鼠模型中发现了垂体的变化。

中枢神经系统发育

格拉泽等人（1994）证明人类复合杂合子的畸形模式与纯合 Sey 小鼠的畸形模式相似，并表明 PAX6 在控制大脑中特定神经元祖细胞的迁移和分化中发挥着关键作用。

外在和遗传机制在确定哺乳动物新皮质区域中的贡献一直是一个有争议的问题。毕晓普等人（2000）分析了调节基因 Emx2（600035）和 Pax6 的作用，它们在新皮质心室区的特定区域以相反的梯度表达。分子标记模式的变化以及皮质和丘脑之间的区域特异性连接表明，Emx2 和 Pax6 突变小鼠的新皮质区域化以相反的方式发生了不成比例的改变，这与它们的反梯度表达预测的相反：嘴部区域扩大，尾部区域收缩。 Emx2 突变体，而 Pax6 突变体则出现相反的效果。毕晓普等人（2000）得出结论，Emx2 和 Pax6 合作调节新皮质的区域化并赋予皮质细胞区域身份。

通过分析各种小鼠突变体的基因表达，Scardigli 等人（2001）得出结论，Pax6 通过控制沿背腹轴不同位置活跃的不同 Neurog2 增强子元件来调节脊髓中的 Neurog2（606624）表达。

放射状胶质细胞在整个发育中的中枢神经系统中普遍存在，引导神经元放射状迁移，并且是星形胶质细胞的前体。有证据表明，放射状胶质细胞也在发育中的大脑皮层中产生神经元。海因斯等人（2002）证明从 Pax6 突变小鼠皮层分离的放射状胶质细胞的神经源性潜力降低，而非放射状胶质前体的神经源性潜力不受影响。与仅一种神经源性谱系的缺陷一致，体内 Pax6 突变皮层中的神经元数量减少了一半。相反，逆转录病毒介导的 Pax6 表达甚至在体外出生后皮质的星形胶质细胞中也能指导神经发生。海因斯等人（2002）得出结论，PAX6 作为神经胶质细胞神经源性潜力的内在命运决定因素发挥着重要作用。

▼ 等位基因变异体（26 个选定示例）：

.0001 ANIRIDIA
PAX6，2-BP INS

在散发性无虹膜病例（106210）中，Jordan 等人（1992）证明插入 2 个额外碱基 AG，导致移码并在下一个外显子中产生终止密码子 TAA。预计这会导致蛋白质截短，并排除剩余的 C 末端部分。插入的碱基为 HinfI 酶创建了一个新的限制位点，从而在消化 DNA 和 RNA PCR 产物时产生额外的片段。

.0002 ANIRIDIA
PAX6, 埃克森·G·德尔

在散发性无虹膜病例（106210）（细胞系 RUBAI）中，Jordan 等人（1992）在紧邻外显子 G 5-prime 的剪接受体位点的 -6 位置发现了 T 到 A 的颠换。加工后的 RNA 中缺少外显子 G，外显子 F 直接与外显子 H 连接。

.0003 ANIRIDIA
PAX6, GLN116TER

Davis 和 Cowell（1993）对 6 个无虹膜家族（106210）的 PAX6 基因的所有 14 个外显子进行了逐个外显子的 SSCP 分析。在每个家族中，SSCP 凝胶上仅观察到 1 个外显子的条带偏移，直接 PCR 测序揭示了每种情况下的突变。两个突变涉及外显子 9 和 11 中 CGA（arg）密码子的 C 到 T 转换，将密码子转换为终止。另一个 C 到 T 转换将外显子 7 中的 CAG（gln）转换为 TAG（stop）。外显子 5 中的 2 bp 插入和外显子 10 中的 1 bp 插入导致另外 2 个家族发生移码和提前终止。6 个家族之一在内含子 5 的剪接供体序列的第四个位置显示 A 至 T 突变。这是 SSCP 未识别的唯一突变。

.0004 前段发育不全 5，Peters 异常亚型
aniridia，包括
PAX6、ARG26GLY

在一个具有可变表达的显性遗传眼前段畸形的家族中，包括典型的 Peters 异常（ASGD5; 604229）（Holmstrom 等人的家族 3，1991），Hanson 等人（1994）在 PAX6 基因外显子 5 的核苷酸 438（编号根据 Ton 等人，1991）中发现了 C 到 G 的颠换（C 到 G 的变化在文中给出为核苷酸 438，但在 Hanson 等人（1994）的图 4 中给出为核苷酸 439。）这种变化的预测结果将是用甘氨酸非保守替换 arg26。在先证者中，表型是 Peters 异常，而该家庭的其他 2 名成员（他的母亲和妹妹）的表型与 Rieger 异常最相似（参见 180500）。汉森等人（1994）指出已发表的家谱说明了无虹膜（见 106210）和眼前节缺陷的表现力的显着差异。斯通等人（1976）和 Beauchamp（1980）各自报告了一例儿童，一只眼睛具有无虹膜样表型，另一只眼睛具有彼得斯样表型。使用大量术语来描述这些前段畸形，例如前乳沟异常、间充质发育不全和前段发育不全。

.0005 ANIRIDIA
PAX6, ARG103TER

Glaser 等人在一个具有 3 种不同眼部表型的家族中（1994）鉴定了 PAX6 基因中的 2 个突变：患有经典无虹膜（106210）的母亲是外显子 6 中 CpG 二核苷酸内的 CGA（arg103）至 TGA（终止）突变（R103X）的杂合子，预测截断配对结构域 C 端一半内的 PAX6。所得的 102 个氨基酸的多肽可能通过配对结构域的 N 端一半结合 DNA，但缺乏同源结构域和 PST 结构域，因此几乎肯定是无功能的。父亲患有较轻的先天性白内障和迟发性角膜营养不良表型（参见 106210），其外显子 12 中 TCA（ser353）至 TGA（终止）突变（S353X; 607108.0006）为杂合子，预计会截短PAX6 位于 PST 域的中间；PST 结构域的突变形式显示出具有部分活性。他们受影响严重的女儿患有小头畸形、后鼻孔闭锁和双侧无眼症，这两种突变都是复合杂合子；她在出生第八天就去世了。

.0006 先天性白内障，伴有迟发性角膜营养不良
PAX6，SER353TER

Glaser 等人讨论了 PAX6 基因中的 ser353-to-ter（S353X）突变，该突变在患有先天性白内障和迟发性角膜营养不良（参见 106210）的患者中以复合杂合状态发现（1994），参见 607108.0005。

.0007 ANIRIDIA
PAX6, EX12DEL

在一个家庭的受影响成员中，父亲和 2 个孩子表现出无虹膜（106210），Hanson 等人（1995）发现外显子12的最后一个核苷酸存在G到C的颠换，导致外显子12的剪接和跳跃异常。野生型外显子12剪接供体已经与第3位和第6位的共有序列不同；据推测，患者的突变进一步降低了互补性，因此剪接位点不再被 snRNA 识别。

.0008 ANIRIDIA
PAX6, ARG203TER

在一对患有无虹膜症的母女（106210）中，Martha 等人（1995）在 PAX6 基因的外显子 8 中发现 C 到 T 的转变，导致 arg203 到 ter（R203X）突变。母亲的角膜发生了变化。

.0009 ANIRIDIA
PAX6, ARG240TER

在一对患有无虹膜症的父子（106210）中，玛莎等人（1995）在 PAX6 基因的外显子 9 中发现了 C 到 T 的转变，将精氨酸 240 更改为终止密码子（R240X）。据说父亲除了青光眼和白内障外，还患有黄斑发育不全。在 PAX6 突变列表中，Prosser 和 van Heyningen（1998）指出，由超可变 CpG 核苷酸中 1080 号核苷酸中的 C 到 T 转变引起的 R240X 突变已被非常频繁地观察到，至少有 10 份孤立报告。

Solomon 等人对一名产前诊断为 21 三体症（190685）的 4 岁男孩进行了研究，该男孩患有复杂的脑部异常、新生儿糖尿病和小眼症（2009）鉴定了 R240X 的复合杂合性和 PAX6 基因中的错义突变（R38W; 607108.0026）。先证者的母亲为R240X杂合子，患有双侧无虹膜、青光眼、角膜混浊，右眼有致密性白内障；她的空腹血糖也升高。常染色体显性无虹膜症在她的家族中分离，3代以上还有另外5人受影响。先证者的父亲是R38W杂合子，患有轻微虹膜发育不全和斜视、先天性白内障和小角膜，以及高腭、牙齿拥挤和听力损失。他的家族中有3代7人患有白内障和听力损失。先证者在婴儿期死亡的兄弟没有获得任何 DNA，他被描述为具有类似的大脑结构异常、临床无眼症和新生儿糖尿病。

.0010 ANIRIDIA
PAX6，IVS11AS，AG，-2

在一个散发性无虹膜症病例（106210）和一个对母女进行分析的家庭中，Martha 等人（1995）在 PAX6 基因的内含子 11 和外显子 12 之间的 5-prime 剪接受体位点中发现了相同的突变。预计 -2 位的 A 到 G 转变将导致外显子 12 的缺失。

.0011 角膜炎，常染色体显性
PAX6，IVS10AS，AT，-2

最初由 Pearce 等人报道，在 4 代以上患有常染色体显性角膜炎的家族（148190）的受影响成员中（1995），Mirzayans 等人（1995）在 PAX6 基因的外显子 11 剪接受体位点中发现了 A 到 T 的颠换，预计会导致异常剪接和外显子 11 的跳过。外显子 10 和 12 的直接连接将导致外显子 12 被读出框架，产生一个带有过早终止密码子的短无义肽。预计受影响的家族成员中会出现从 C 端 PAX6 脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸（PST）结构域截短 117 个氨基酸的突变 PAX6 蛋白。

.0012 中心凹发育不全 1
PAX6，ARG125CYS

在患有常染色体显性孤立性中心凹发育不全（FVH1；136520）的家庭受影响成员中，Azuma 等人（1996）鉴定了 PAX6 基因外显子 7 中 799C-T 转变的杂合性，导致 arg125 到 cys（R125C）错义突变。该突变发生在配对结构域的 C 端部分，被认为是 PAX 基因家族任何成员中在该区域发现的第一个突变。所有受影响的家庭成员的中心凹区域界定不清，眼前段（包括虹膜）外观正常。中心凹反射完全不存在，并且注意到视网膜血管穿过假定的中心凹区域。

.0013 ANIRIDIA，非典型
PAX6，VAL126ASP

Hanson 等人在一名出生时被发现患有瞳孔异位的男婴儿（129750）中（1999）鉴定了 PAX6 基因中的杂合 739T-A 颠换，预计会导致 val126 到 asp（V126D）的取代。1岁时，全面眼科检查显示轻度角膜缘营养不良、点状角膜炎、视神经发育不全、黄斑发育不全。虹膜发育不全，瞳孔边缘不规则，隐窝和小孔缺失。视网膜血管或晶状体未见异常。精神运动发育正常，脑CT扫描正常，没有畸形特征。父母双方眼科均完全正常。该儿童的角膜和视网膜变化与无虹膜（106210）中所见的变化相似，因此需要进行 PAX6 突变分析。汉森等人（1999）认为此病例是“非典型无虹膜症”的一个例子。这种突变发生在 C 端配对子结构域的第三个 α 螺旋中，出乎意料地在父亲的血液样本中检测到；他被认为是这种突变的嵌合体。

.0014 中央凹发育不全 1 伴白内障
PAX6、GLY64VAL

汉森等人（1999）描述了一个家庭，其中母亲和儿子和女儿患有中心凹发育不全和白内障（FVH1; 136520）。由于存在类似于无虹膜（106210）中发现的角膜和中心凹异常，因此需要进行 PAX6 突变分析。SSCP 分析和测序揭示了杂合 553G-T 突变，预计会导致第 64 位甘氨酸（GGC）被缬氨酸（GTC）取代，就在 N 端配对子结构域的第三个 α 螺旋之外。在当时已表征的所有配对结构域蛋白中，甘氨酸在该位置上是绝对不变的。先证者患有眼球震颤和先天性双侧白内障。她的周边角膜血管化和角膜上皮变化与无虹膜症相似。她还患有视盘倾斜和中心凹发育不全。她的母亲除了黄斑中心凹发育不全和周边角膜上皮异常外，还患有先天性眼球震颤和白内障。她的哥哥从婴儿期起就有眼球震颤，后来发现有轻微的晶状体混浊。

.0015 前段发育不全 5，多种亚型中心
凹发育不全 1，伴或不伴前段异常，包括
PAX6、VAL54ASP

在 3 个日本家庭和一个日本散发病例中，Azuma 等人（1999）描述了由 PAX 基因中的 val54-to-asp（V54D）杂合突变引起的多种眼部异常：眼前节发育不全（ASGD5, 604229；2 名患者出现 Peters 异常，1 名患者出现 Axenfeld 异常）、先天性白内障、和/或中心凹发育不全（参见 136520）。其中两名患者还患有小眼症。在所有受影响的样本中，他们在外显子 5a 的第二十个核苷酸处发现了 T 到 A 的转变，导致替代剪接区域的第七个密码子从 GTC（val）变为 GAC（asp）。

.0016 ANIRIDIA
PAX6，TER423LEU

Chao 等人在 30 名无虹膜患者（106210）中，有 7 名患者（2003）发现 PAX6 基因中正常终止密码子 423 从 TAA（ter）突变为 TTA（leu）（X423L）。这一变化导致连续进入 3 素数 UTR。其中2例为家族性病例，5例为散发性病例；1 名患者患有发育迟缓和“自闭症行为”，CT 扫描显示大脑不对称。

.0017 牵牛花椎间盘异常（1 名患者）
PAX6、PRO68SER

在一名患有双侧牵牛花椎间盘异常的 5 岁女孩中（参见 120430），Azuma 等人（2003）鉴定了 PAX6 基因 619 核苷酸处 C 到 T 转变的杂合性，导致 pro68 到 Ser（P68S）取代。

.0018 视神经发育不全，双侧
PAX6，GLN205TER

在一名患有双侧视神经发育不全的 21 岁男性（165550）中，Azuma 等人（2003）鉴定了 PAX6 基因的核苷酸 1030 处 C 到 T 转变的杂合性，导致 gln205 到 ter（Q205X）取代。

.0019 视神经缺损（1 名患者）
眼内缺损（1 名患者）
PAX6、PHE258SER

东等人（2003）描述了一名 1 岁男孩，患有虹膜异常、视神经（120430）、视网膜和脉络膜（120200）的大缺损、双侧玻璃体血管增生的残余物（持续性增生性原发性玻璃体；参见 257910），以及生长发育和智力迟缓。突变分析确定了 PAX6 基因第 1190 位核苷酸处 T 到 C 转变的杂合性，导致 phe258 到 Ser（F258S）取代。

.0020 视神经发育不全，双侧
PAX6，THR391ALA

Azuma 等人在一名患有双侧视神经发育不全（165550）的 4 个月大女孩中（2003）鉴定了 PAX6 基因核苷酸 1588 处 A 到 G 转变的杂合性，导致 thr391 到 ala（T391A）取代。

.0021 中心凹发育不全 1 伴有前段异常
PAX6、IVS4DS、GC、+5

Vincent 等人在患有中心凹发育不全、先天性眼球震颤和眼前节异常（主要是虹膜发育不全或非典型虹膜缺损）的法国家庭成员中（FVH1；136520）（2004）在 PAX6 基因内含子 4 的共有供体剪接位点 +5 位置处鉴定出杂合性 G-to-C 颠换，导致外显子 4 的跳跃。预计突变蛋白在外显子 3 和开放解读码组中稍微改变的配对结构域，延长了 13 个氨基酸。

.0022 ANIRIDIA
PAX6, ARG24THR

在一名左眼部分无虹膜（106210）的男孩中，表现为假性缺损，Morrison 等人（2002）鉴定了 PAX6 基因中 1087G-C 颠换的杂合性，导致同源域中的 arg242 至 thr（R242T）取代。无先天性眼部畸形家族史。患者的右眼完全正常，随后在其表型正常的母亲的血液 DNA 中发现了该突变，表明外显率较低。

D'Elia 等人进行的凝胶延迟测定（2006）揭示 R242T 同源结构域与野生型同源结构域一样结合 DNA，并且突变不会改变配对结构域的 DNA 结合特性。细胞转染测定表明全长突变蛋白的稳态水平高于野生型蛋白的稳态水平。体外蛋白水解试验表明，该突变降低了对胰蛋白酶消化的敏感性。德埃利亚等人（2006）表明R242T表型可能是由于PAX6蛋白的异常增加，这与报道的眼睛表型对PAX6剂量增加的敏感性一致（Schedl等人，1996）。

.0023 ANIRIDIA
PAX6, SER119ARG

Malandrini 等人在一位患有先天性无虹膜（106210）、上睑下垂和轻微智力迟钝的母亲和 2 个儿子中（2001）在 PAX6 基因的外显子 6 中发现了 719C-A 颠换，导致 Ser119 到 arg（S119R）的取代。马兰德里尼等人（2001）表明错义突变导致无虹膜和上睑下垂，并且可能还导致该家族的认知功能障碍。

.0024 ANIRIDIA
PAX6、IVS2DS、TA、+2

Ticho 等人在一名患有部分无虹膜（AN; 106210）、轻度平衡障碍、手部震颤和学习障碍（AN; 106210）的 6 岁白人男孩中（2006）鉴定了 PAX6 基因内含子 2（IVS2+2T-A）中从头 +2T-A 颠换的杂合性，导致剪接位点消融。在未受影响的父母、100 个对照 DNA 样本或用于 PAX6 分析的 117 个 DNA 样本中均未发现该突变。

.0025 ANIRIDIA
PAX6，TRP257TER

Graziano 等人在一名患有无虹膜症（AN; 106210）、小脑性共济失调和智力迟钝的 9.5 岁女孩中（2007）鉴定了 PAX6 基因外显子 10 中从头 1133G-A 转变的杂合性，导致同源结构域第三螺旋中的保守残基处发生 trp257-to-ter（W257X）取代。父母双方均未发现该突变。作者指出，不能排除该患者中其他未知遗传变异的作用。

.0026 ANIRIDIA
PAX6, ARG38TRP

Henderson 等人在一名患有无虹膜（106210）、小眼症、小头畸形和牛奶咖啡斑的女孩中（2007）鉴定了 PAX6 基因外显子 5 中 474C-T 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 arg38 到 trp（R38W）取代，以及 NF1 中的杂合突变（R192X; 613113.0046）和 OTX2（Y179X；600037.0004）基因。她的母亲携带 NF1 和 PAX6 突变，患有 I 型神经纤维瘤病（NF1; 162200），并伴有典型的眼部缺陷；此外，虽然她的眼睛大小正常，但角膜较小，还患有白内障、视神经发育不全、眼球震颤和轻度虹膜基质发育不全，瞳孔大小正常。先证者的父亲患有多种眼部缺陷（MCOPS5；610125），之前曾由 Ragge 等人进行过研究（2005）并且是OTX2无义突变的杂合子。亨德森等人（2007）指出，考虑到 PAX6、OTX2 或 NF1 的突变可能导致各种严重的发育缺陷，先证者的表型出奇地温和。

Solomon 等人讨论了 PAX6 基因中的 R38W 突变，该突变在产前诊断为 21 三体（190685）的患者中发现，该患者患有复杂的脑部异常、新生儿糖尿病和小眼症（2009），参见 607108.0009。