干扰素调节因子 5； IRF5

HGNC 批准的基因符号：IRF5

细胞遗传学位置：7q32.1 基因组坐标（GRCh38）：7:128,937,032-128,950,038（来自 NCBI）

▼ 说明

干扰素调节因子（IRF） 是具有新型螺旋-转角-螺旋 DNA 结合基序并介导病毒和干扰素（IFN） 诱导的信号传导途径的转录因子。

▼ 克隆与表达

在一篇评论中，Taniguchi 等人（2001） 指出 504 个氨基酸的 IRF5 蛋白（GenBank AAA96056） 在结构上与 IRF6（607199） 相关。与其他 IRF 一样，IRF5 和 IRF6 在 115 个氨基酸的 N 端 DNA 结合结构域中包含 5 个保守色氨酸残基。IRF5 具有中央 IRF 关联结构域（IAD），并且与 IRF7（605047） 和 IRF8（ICSBP1；601565） 一样，由 IFNA（147660）/IFNB（147640） 刺激诱导。

通过搜索 EST 数据库，Barnes 等人（2001） 在树突状细胞文库中鉴定出具有 48 个核苷酸缺失的 IRF5 cDNA。他们还从 B 细胞系中获得了 48 个核苷酸缺失的 IRF5 cDNA。预测的 488 个氨基酸蛋白包含 N 端和 C 端核定位信号，这些信号也存在于 IRF6 中，但在其他 IRF 中没有。Northern印迹分析显示，2.4-和3.4-kb转录物在淋巴组织和外周血淋巴细胞中表达，在骨骼肌和前列腺中表达水平较低；在胸腺中未检测到表达。在癌细胞系中观察到单个转录本。RT-PCR 分析检测到大多数测试的细胞系中表达水平较低，并且病毒感染和 IFNA 处理可以增强表达。

▼ 测绘

通过 STS 分析，Barnes 等人（2001） 将 IRF5 基因对应到染色体 7q32，该区域包含一组印记基因。

▼ 基因功能

通过功能分析，Barnes 等人（2001）表明IRF5具有与IRF1相似的I型IFN反式激活潜力（147575）。感染新城疫（NDV） 而非仙台病毒的细胞会诱导 IRF5 磷酸化，并增强 IRF5 核定位和与病毒调节元件的结合。RT-PCR 和 GST pull-down 分析表明 IRF3（603734） 和 IRF5 形成异二聚体，并且都是有效诱导 IFNA 基因转录所必需的。

Barnes 等人通过 RT-PCR 分析（2002）确定单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒和NDV可以激活IRF5以诱导不同数量的不同亚型的具有生物活性的IFNA。他们发现，除了 IFNA 之外，IRF5 还能以病毒特异性方式刺激多种炎症蛋白的转录。

阿基莱什等人（2019） 证明，在 TLR7 驱动的炎症中会形成内化红细胞的专门吞噬细胞。TLR7（300365） 信号传导导致炎症噬血细胞的发育，其类似于脾红髓巨噬细胞，但是源自 Ly6C-hi 单核细胞的独特群体。炎症性噬血细胞是 TLR7 过表达小鼠贫血和血小板减少的原因，这些小鼠患有巨噬细胞激活综合征样疾病。IRF5 与巨噬细胞激活综合征相关，参与 TLR7 驱动的炎症噬血细胞分化。阿基莱什等人（2019） 还在实验性疟疾贫血期间发现了炎性噬血细胞，其中它们需要内体 TLR 和 MyD88（602170） 信号进行分化。阿基莱什等人（2019） 得出的结论是，他们的发现揭示了 TLR7 和 TLR9（605474） 指定单核细胞命运的机制，并确定了负责与炎症和感染相关的贫血和血小板减少症的特殊吞噬细胞群体。

▼ 分子遗传学

与系统性红斑狼疮的关联

系统性红斑狼疮（SLE；152700）是一种由遗传和环境因素引起的复杂的系统性自身免疫性疾病。I 型干扰素（IFN） 的产生增加和 IFN 诱导基因的表达在 SLE 中常见，并且可能是该疾病的分子发病机制的关键。西于尔兹森等人（2005） 分析了 679 名瑞典、芬兰和冰岛 SLE 患者、798 名未受影响的家庭成员和 438 名无关对照个体的 I 型 IFN 通路的 13 个基因中的 44 个 SNP，以了解与 SLE 的联合联系和关联。在其中 2 个基因酪氨酸激酶 2（TYK2；176941） 和 IRF5（参见 rs2004640、607218.0002）中，他们鉴定了在与 SLE 连锁和关联的联合分析中显示出强信号的 SNP。TYK2 与 I 型 IFN 受体复合物结合，IRF5 是 I 型 IFN 基因表达的调节因子。Sigurdsson 等人的结果（2005） 支持 SLE 的疾病机制涉及 I 型干扰素系统的关键成分。

格雷厄姆等人（2006） 通过基于家庭的传递不平衡测试分析，在 4 个孤立的病例对照队列中复制了 rs2004640 的 T 等位基因的关联，并且还研究了与 IRF5 表达升高相关的孤立顺式作用变异（rs2280714）（Morley 等人） ., 2004） 并连接到外显子 1B 剪接位点。

Reddy 等人在墨西哥 SLE 患者中（2007） 发现 IRF5 基因中 3 个不同的 SNP 与疾病存在显着关联。最强的关联是 rs2070197（607218.0004） 的等位基因 C，它标记了风险单倍型。

西于尔兹森等人（2008） 对 485 名瑞典 SLE 患者和 563 名对照者的 IRF5 基因中的 47 个多态性进行了基因分型，发现即使在 Bonferroni 校正后，其中 18 个也显示出显着关联，其中关联特别强（p = 4.6 x 10（-9）；OR, 1.69）双等位 CGGGG 插入缺失启动子多态性（607218.0001）。以 CGGGG 插入缺失为条件的逻辑回归分析消除了来自 10 个 SNP 的关联信号，其中包括 2 个先前认为具有功能的 SNP（rs2004640 和 rs10954213；分别参见 607218.0002 和 607218.0003）。以另一个强相关的 SNP rs10488631（p = 9.4 x 10（-10）；OR，2.07）为条件，消除了来自其他 2 个 SNP 的关联信号，并且使用 CGGGG indel 和 rs10488631 一起进行条件分析，消除了来自所有标记的关联信号IRF5基因。以 CGGGG 或 rs10488631 为条件的逻辑回归分析表明，它们与 SLE 孤立相关。

与炎症性肠病的关联 14

迪德伯格等人（2007） 对 2 个比利时炎症性肠病队列（IBD14; 612245） 的 IRF5 基因中的 12 个多态性进行了基因分型，包括总共 1,694 名患者（1,236 名克罗恩病患者；446 名溃疡性结肠炎患者）和 552 名对照者。IRF5（607218.0001） 启动子区域中的 5 bp 插入（CGGGG） 与 IBD 存在很强的相关性。CGGGG 插入是包含 3 或 4 个 CGGGG 单位的多态性重复 DNA 区域的一部分。预计插入一个 CGGGG 单元会为转录因子 SP1（189906） 创建一个额外的结合位点。作者使用电泳迁移率变动分析，显示了与这种重复 DNA 延伸结合的蛋白质的等位基因特异性差异，表明 CGGGG 插入缺失的潜在功能作用。

与类风湿关节炎的关系

西于尔兹森等人（2007） 分析了瑞典类风湿关节炎患者（RA; 180300） 的 IRF5 基因 5-prime 区域的 5 个 SNP，发现 5 个 SNP 中的 4 个与 RA 相关，包括 rs2004640（607218.0002）。rs3807306（p = 0.00063） 表现出最强的关联性，特别是在没有针对环瓜氨酸肽的抗体的 RA 患者亚组中（抗 CCP 阴性患者；p = 0.000091），并且 3807306 处于连锁不平衡状态（r（2 ） = 0.67） 与 rs2004640。荷兰 RA 患者队列中也复制了与 IRF5 的关联。西于尔兹森等人（2007） 还分析了瑞典队列中 TYK2 基因的 3 个 SNP，但观察到与 RA 没有关联。

与原发性胆汁性肝硬化的关联

有关 IRF5 基因变异与原发性胆汁性肝硬化之间可能关联的讨论，请参阅 PBC4（614220）。

▼ 动物模型

高冈等人（2005） 发现 Irf5 缺陷小鼠的造血细胞诱导促炎细胞因子的能力受损，例如 IL6（147620） 和 IL12（参见 161560），以响应 TLR（例如 TLR4、603030）配体，例如脂多糖或未甲基化配体DNA，而 Ifna（147660） 诱导可能受 Irf7（605047） 调节，是正常的。荧光显微镜和免疫沉淀分析证明了细胞质表达的 Irf5 与 Myd88（602170） 和 Traf6（602355） 的相互作用。高冈等人（2005） 得出结论，IRF5 是 TLR-MYD88 信号通路中炎症细胞因子的主要下游调节因子。

柳井等人（2007） 发现 Irf5 -/- 小鼠非常容易受到 DNA 和 RNA 病毒的感染。Irf5 -/- 小鼠的感染伴随着 Ifna 产生的减少。Irf5 -/- 成纤维细胞（而非 Irf3 -/- 成纤维细胞）在病毒感染后对细胞凋亡具有抵抗力，并产生增强水平的病毒。Rigi（DDX58; 609631） -/- 成纤维细胞实验表明，病毒诱导的细胞凋亡中 Irf5 的激活不依赖于 Rigi。缺乏 Irf5 或 p53（TP53; 191170） 的表达癌基因的成纤维细胞对细胞凋亡具有抵抗力，并且易于发生致瘤转化。RNA 印迹分析表明，辐射诱导的促凋亡基因 Noxa（PMAIP1；604959） 和 Puma（BBC3；605854） 的表达依赖于 p53，而不依赖于 Irf5。柳井等人（2007） 得出结论，IRF5 对于诱导细胞凋亡至关重要，但对于 DNA 损伤的反应，细胞周期停滞并不重要。

库齐内特等人（2008） 发现 Irf5 -/- 小鼠在给予激动性抗 Fas（TNFRSF6; 134637） 单克隆抗体后可抵抗肝细胞凋亡和死亡。Jnk（MAPK10；602897） 的激活和 Casp8（601763） 的裂解需要 Irf5。Fas 介导的细胞凋亡需要肝细胞和 Tlr9（605474） 刺激的树突细胞中的 Irf5，但胸腺细胞或胚胎成纤维细胞中不需要。库齐内特等人（2008） 得出结论，IRF5 在调节死亡受体诱导的细胞凋亡中具有细胞类型特异性功能。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 炎症性肠病 14，对
系统性红斑狼疮的易感性，对 10 的易感性，包括
IRF5、5-BP INS、启动子区域

迪德伯格等人（2007） 对 2 个比利时炎症性肠病队列的 IRF5 基因中的 12 个多态性进行了基因分型（612245）；第一个队列包括 1,007 名 IBD 患者（748 名克罗恩病；254 名溃疡性结肠炎）和 241 名对照者；第二组包括 687 名 IBD 患者（488 名 CD；192 名 UC）和 311 名对照者。在第一个队列中，观察到 IRF5 启动子区域中的 5 bp 插入（CGGGG） 与 IBD 存在很强的相关性（P = 1.9 x 10（-5），OR = 1.81）。这种关联在 CD 患者中也可检测到（P = 6.8 x 10（-4），OR = 1.63），并且在 UC 患者中尤其强烈（P = 5.3 x 10（-8），OR = 2.42）。CGGGG 插入的相关性在 IBD 第二队列（P = 3.2 x 10（-5），OR = 1.59）以及两个亚组中得到证实。IBD 合并队列的 P 值为 1.4 x 10（-8），CD 为 3.3 x 10（-6），UC 为 7.9 x 10（-10）。预计插入一个 CGGGG 单元会为转录因子 SP1（189906） 创建一个额外的结合位点；作者使用电泳迁移率变动分析（EMSA） 证明了与这种重复 DNA 延伸的蛋白质结合的等位基因特异性差异。

西于尔兹森等人（2008） 对 485 名瑞典系统性红斑狼疮患者（SLEB10; 612251） 和 563 名对照者的 IRF5 基因中的 47 个多态性进行了基因分型，发现与二等位基因有特别强的关联（p = 4.6 x 10（-9）; OR, 1.69） CGGGG indel 多态性，位于由 3 或 4 个 CGGGG 单位组成的多态性重复 DNA 片段中，IRF5 基因第一个非翻译外显子（外显子 1A）上游 64 bp。使用 EMSA，作者显示蛋白质与 CGGGG indel 的风险等位基因的结合增加，并且使用小基因报告基因，他们显示含有该等位基因的启动子的 IRF5 mRNA 表达增加。此外，在携带 CGGGG 插入缺失风险等位基因的 SLE 患者的外周血单核细胞中观察到 IRF5 蛋白表达增加。

.0002 系统性红斑狼疮，易感 10
类风湿性关节炎，包括
IRF5，G/T（rs2004640）

在对病例和对照中 I 型干扰素途径基因中的 S​​NP 进行分析时，Sigurdsson 等人（2005） 鉴定了 IRF5 基因中的 S​​NP，这些 SNP 在与 SLE 连锁和关联的联合分析中显示出强信号（SLEB10；612251）。在联合连锁和关联分析中，SNP rs2004640 的组合 P 为 2.4 x 10（-7）。

格雷厄姆等人（2006） 复制了 Sigurdsson 等人发现的 rs2004640 的 IRF5 T 等位基因与 SLE 的关联（2005）在4个孤立的病例对照队列中并通过基于家庭的遗传不平衡检验分析。T 等位基因在 IRF5 基因的外显子 1B 中创建一个 5 素供体剪接位点，允许表达几种独特的 IRF5 亚型。

在瑞典类风湿性关节炎患者（RA; 180300） 的 IRF5 SNP 研究中，Sigurdsson 等人（2007） 发现与 rs2004640 的关联（p = 0.0067），与 rs3807306 的关联性更强（p = 0.00063），而 rs3807306 与 rs2004640 存在连锁不平衡（r（2） = 0.67）。作者指出，这 2 个 SNP 的次要等位基因在 SLE 和 RA 中处于相同的保护性单倍型上。

Sigurdsson 等人在一项针对 485 名瑞典 SLE 患者和 563 名对照者的研究中（2008） 以 IRF5 基因（607218.0001） 启动子中的 CGGGG 插入缺失多态性为条件进行逻辑回归分析，发现 CGGGG 插入缺失解释了先前在 rs2004640 中观察到的关联信号。

.0003 系统性红斑狼疮，易感性，10
IRF5，A/G（rs10954213）

坎宁安·格雷厄姆等人（2007） 在 380 个英国 SLE（SLEB10; 612251） 核心家族中鉴定出 2 个过度遗传的 IRF5 单倍型和一个单一的低遗传单倍型。最强的关联是 TCTAACT 单倍型，它携带研究中所有过度遗传的等位基因。TAT 单倍型与 mRNA 表达呈剂量依赖性关系。位于 rs10954213 3 引物非翻译区（UTR） 两侧的 2 个表达探针之间观察到差异表达模式。rs10954213 显示与 RNA 表达水平最强的关联。rs10954213 的 A 等位基因创建了一个功能性多腺苷酸化位点，并且 A 基因型与包含较短 3 引物 UTR 的转录变体的表达增加相关。具有较短或较长 3-prime UTR 的转录物变体的表达水平呈负相关。作者提出了一种新机制，IRF5 多态性可以通过该机制控制替代转录变体的表达，这可能对干扰素信号传导产生不同的影响。

Sigurdsson 等人在一项针对 485 名瑞典 SLE 患者和 563 名对照者的研究中（2008） 以 IRF5 基因（607218.0001） 启动子中的 CGGGG 插入缺失多态性为条件进行逻辑回归分析，发现 CGGGG 插入缺失解释了先前在 rs10954213 中观察到的关联信号。

.0004 系统性红斑狼疮，与易感性相关，10
IRF5，C/T（rs2070197）

在墨西哥 SLE 患者（SLEB10; 612251） 中 IRF5 SNP 的病例对照研究中，Reddy 等人（2007） 发现 IRF5 基因中 3 个不同的 SNP 与疾病存在显着关联。最强的关联是 rs2070197 的等位基因 C，它标记了一个风险单倍型（结合病例对照分析，P = 1.26 x 10（-21））。与欧洲血统的健康个体相比，这种风险单倍型的频率在健康的墨西哥个体中显着更高，在健康的墨西哥印第安人中甚至更高。rs2070197 的 C 等位基因是风险单倍型的标签，其本身没有功能；科济列夫等人（2007） 发现该 SNP 将最初鉴定的单倍型（Graham et al., 2006; Cunninghame Graham et al., 2007） 分解为包含额外风险等位基因的较低频率的祖先单倍型。rs2070197 的 C 等位基因标记的风险单倍型携带者表达替代 IRF5 蛋白亚型，并具有高水平的 IRF5 mRNA 和来自替代外显子 1B 的转录物。