耳聋，常染色体隐性遗传 4，伴有前庭导水管扩大； DFNB4

神经感觉非综合征性隐性耳聋 4；NSRD4
扩张的前庭导水管；DVA

有证据表明伴有前庭导水管扩大（EVA）的常染色体隐性耳聋 4（DFNB4）是由染色体 7q22 上的 SLC26A4 基因（605646）的纯合或复合杂合突变引起。

FOXI1 基因（601093）突变已被发现是 EVA 的罕见原因。EVA 也可能很少由 SLC26A4 和 FOXI1 基因或 SLC26A4 和 KCNJ10（602208）基因杂合突变的双基因遗传引起。

SLC26A4 基因突变还会导致 Pendred 综合征（PDS；274600），这是一种包括先天性感音神经性听力损失、耳蜗异常（EVA 或 Mondini 发育不良）和甲状腺肿大（甲状腺肿）的疾病。

▼ 说明

前庭导水管扩大的 DFNB4 的特征是舌前或舌周发作的感音神经性或混合性听力损失，可能是波动性或进行性的。听力损失与颞骨异常有关，最常见的是前庭导水管扩大，但也可能包括更严重的蒙迪尼发育不良，这是一种复杂的畸形，其中 2.5 圈的正常耳蜗螺旋被 1.5 圈发育不全的线圈取代（Campbell 等人，2001 年和 Pryor 等人，2005 年总结）。前庭导水管扩大是内耳异常的最常见形式，可能与少数患者的不平衡症状有关（Valvassori，1983；Jackler 和 de la Cruz，1989；Levenson 等，1989；Arcand 等，1991）；Belenky 等人，1993 年；Okumura 等人，1995 年）。

▼ 临床特征

格里菲斯等人（1996）报道了一个家庭，其中 2 个兄弟患有感音神经性听力损失和前庭导水管扩大，但没有其他异常。他们的父母没有受到影响。作者认为常染色体隐性遗传或 X 连锁遗传在该家族中具有不同的疾病表达性。

阿部等人（1997）报道了 3 个家庭，其中每个家庭有 2 名同胞患有与前庭导水管扩大相关的先天性、高频、波动性感音神经性听力损失。所有 3 个家庭的父母均未受影响，表明该疾病为常染色体隐性遗传。

阿部等人（1999）研究了来自 9 个日本家庭的 13 名患者和来自一个白人家庭的 2 名患者，这些患者患有先天性高频主导型波动性感音神经性听力损失，并且 CT 扫描显示有 EVA。钆增强 MRI 证实内淋巴管和囊增大。一些患者的听力损失呈进行性但有波动，约三分之一有眩晕病史。对其中6个家庭的8名患者进行了高氯酸盐排放试验；所有结果均正常。Abe 等人之前描述过其中三个家族（1997）。

李等人（1998）研究了印度西南部的一个大的近亲家庭，其中有 10 名年龄从 5 岁到 38 岁不等的人患有先天性、严重的、非综合征性常染色体隐性遗传性耳聋。任何受影响的个体都没有明显的甲状腺肿，尽管无法进行高氯酸盐排出测试，但其他几项甲状腺功能测试均正常。颞骨的轴向和冠状计算机断层扫描显示，所有 3 名受研究的受影响个体均存在双侧大前庭导水管，没有蒙迪尼型耳蜗畸形。

▼ 测绘

鲍德温等人（1995）描述了一个患有隐性非综合征性耳聋的中东德鲁兹大家族，并证明了该家族的耳聋与 7q31 之间的联系，lod 分数超过 5.5。鲍德温等人（1995）指定基因座DFNB4。此外，他们还发现其他 3 个德鲁兹血统的耳聋（其中 1 个与相关家族有关）与 7q31 无关。因此，在该遗传分离株中似乎存在多种导致耳聋的非等位基因突变。根据 Baldwin（1998）的个人交流，Li 等人（1998）声称以色列德鲁兹家族确实患有彭德雷德综合症。后来发现这个家庭受影响的成员患有甲状腺肿。

埃弗里特等人（1997）将 SLC26A4（605646）鉴定为 3 个家族的 Pendred 综合征（PDS; 274600）的基因突变体。该基因定位于 7q31。他们指出，DFNB4 也对应到 7q31，并认为报道的 DFNB4 个体很可能实际上患有 PDS，而不是另一个基因的突变。

通过对 9 个日本家庭和 1 个白人家庭进行连锁分析，发现与 EVA 相关的感音神经性听力损失，Abe 等人（1999）将负责的基因定位于 7q31，最大多点 lod 得分为 3.647。发现 EVA 候选基因区域位于侧翼标记 D7S501 和 D7S2425 之间 1.7 cM 的间隔内。尽管该区域与包含导致 Pendred 综合征的基因的区域重叠，但这些患者并不符合 PDS 的标准。

▼ 分子遗传学

SLC26A4 基因突变

在来自印度西南部的一个大的近亲家庭中，患有 DFNB4 和 EVA 的受影响成员，Li 等人（1998）发现了与染色体 7q31 的连锁，并证明受影响的个体是 PDS 基因（605646.0004）外显子 13 中 2 个突变的复合纯合子。

宇佐美等人（1999）对 6 个患有先天性非综合征性高频、波动性、有时进行性感音神经性听力损失以及经 CT 诊断的前庭导水管扩大的家庭进行了 SLC26A4 基因突变筛查。1名患者有眩晕病史；没有人患有蒙迪尼畸形。6 个家族中有 4 个受影响的个体是 SLC26A4 突变纯合子或复合杂合子（605646.0009-605646.0015）。

坎贝尔等人（2001）在 6 个患有 EVA 的多重家族中的 5 个（83%）和 5 个患有 Mondini 发育不良的多重家族中的 4 个（80%）中发现 SLC26A4 基因突变，这意味着 SLC26A4 基因的突变是这些疾病的主要遗传原因。时间异常。在对 Pendred 综合征和 DFNB4 的分析中，他们发现两种最常见的突变 T416P（605646.0006）和 IVS8+1G-A（605646.0007）分别存在于 22% 和 30% 的家庭中。

已知阴离子转运蛋白基因 SLC26A4 的隐性突变导致 Pendred 综合征和与 EVA 相关的非综合征性听力损失。然而，大部分具有这些表型的患者的一个或两个等位基因的 SLC26A4 编码区缺乏突变。杨等人（2007）鉴定并表征了 SLC26A4 启动子中与 FOXI1（601093）结合的关键转录调控元件，FOXI1 是 SLC26A4 的转录激活因子。他们发现 9 名患有 Pendred 综合征或非综合征 EVA 的患者在 SLC26A4 基因的这一调节元件中存在新的 -103T-C 突变（605646.0027），该突变干扰 FOXI1 结合并完全废除 FOXI1 介导的转录激活。

FOXI1 基因突变

在 2 个被诊断为前庭导水管扩大的家庭中，Yang 等人（2007）发现 FOXI1 基因突变存在杂合性（601093.0002）。尽管这两个家族都被作者归类为“非综合征性 EVA”，但其中一个家族的甲状腺肿让人想起彭德雷德综合征。SLC26A4 基因的两个等位基因都是野生型。FOXI1 突变在启动子-报告基因检测中显示荧光素酶激活显着降低，表明该变异损害了 FOXI1 反式激活 SLC26A4 的能力，并且与疾病存在因果关系。

双基因遗传

杨等人（2007）报道了一名患有 DFNB4 和 EVA 的患者，其为 2 个不同基因突变的复合杂合子。该患者的SLC26A4基因（605646.0028）存在杂合突变，FOXI1基因（601093.0001）存在杂合突变。这一发现与他们的观察结果一致，即 EVA 发生在这 2 个基因突变的双杂合小鼠突变体中，并且结果支持涉及 SLC26A4 及其转录调节机制的非综合征 EVA 分子发病机制的剂量依赖性模型。杨等人（2007）指出，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。

杨等人（2009）对 89 名临床诊断为 EVA/Pendred 综合征的患者的 KCNJ10 基因（602208）进行了测序，并已知仅携带 1 个 SLC26A4 编码序列突变；该患者队列中排除了 SLC26A4 启动子突变和缺失。在 2 名患者中，Yang 等人（2009）鉴定出 KCNJ10 中的错义突变（分别为 P194H，602208.0008 和 R348C，602208.0009）。前者携带SLC26A4 F335L突变（605646.0031），后者携带剪接位点突变（605646.0029）。两种 KCNJ10 突变都会降低钾电导活性，这对于产生和维持耳蜗内电位至关重要。

▼ 基因型/表型相关性

斯科特等人（2000）将 3 种常见的 Pendred 综合征等位基因变异与仅在非综合征性听力损失个体中报告的 3 种 PDS 突变进行了比较。与 Pendred 综合征相关的突变表现出 pendrin（SLC26A4）诱导的氯离子和碘离子转运的完全丧失，而 DFNB4 患者特有的等位基因能够转运碘离子和氯离子，尽管其水平比野生型 pendrin 低得多。作者假设阴离子转运的残余水平足以消除或推迟 DFNB4 患者甲状腺肿的发作。他们提出了甲状腺中 pendrin 功能的模型，其中 pendrin 将碘穿过甲状腺细胞的顶膜转运到胶体空间。

冢本等人（2003）对 10 个患有 Pendred 综合征的日本家庭、32 个患有与 EVA 相关的双侧感音神经性听力损失的日本家庭以及 96 个不相关的日本对照家庭进行了 SLC26A4 基因突变筛查。他们在 90% 的典型 Pendred 综合征家族和 78.1% 的 EVA 感音神经性听力损失家族中发现了致病突变。他们的患者均未患有蒙迪尼畸形。冢本等人（2003）指出，相同的突变组合导致不同的表型表达（参见例如605646.0011和605646.0012），表明这两种情况是连续疾病谱的一部分。

普赖尔等人（2005）评估了来自31个家庭的39名EVA患者的临床表型和SLC26A4基因型，最终对29个个体进行了分类。所有 11 名 PDS 患者均具有 2 个突变 SLC26A4 等位基因，而所有 18 名非综合征 EVA 患者均具有 1 个或无 SLC26A4 突变等位基因。普赖尔等人（2005）得出结论，PDS 和非综合征 EVA 是不同的临床和遗传实体，PDS 是由双等位基因 SLC26A4 突变引起的遗传同质性疾病，并且至少某些非综合征 EVA 病例与单个 SLC26A4 突变相关。他们指出，如果没有额外的临床评估来区分 PDS 和非综合征 EVA，检测单个突变 SLC26A4 等位基因是不完全诊断的。

阿尔伯特等人（2006）分析了来自 100 个不相关的法国白种人家庭的 109 名患者的 SLC26A4 基因，这些患者患有非综合征性耳聋和前庭导水管扩大，且 GJB2 基因没有突变（121011）。他们在 40 个不相关的家族中鉴定出了 91 个等位基因变异（SLC26A4 突变的发生率为 40%）。复合杂合家系18个，纯合家系6个；阿尔伯特等人（2006）指出，与未发现突变的患者相比，具有双等位基因突变的患者耳聋更严重、诊断年龄更早、病程波动更大。阿尔伯特等人（2006）估计高达 4% 的非综合征性听力障碍可能是由 SLC26A4 突变引起的。

Choi 等人在 71 个患有 EVA 的家庭中（2009）使用 SLC26A4 编码区和保守非编码区的序列分析以及 CGH 微阵列分析，比较了具有 2 个、1 个或没有可检测到的 SLC26A4 突变等位基因的家族中 EVA 的分离。具有 1 或 2 个突变等位基因的家族的 EVA 分离率相似，但具有 1 个突变的家族的分离率显着高于没有 SLC26A4 突变的家族。单倍型分析显示，在 24 个没有 SLC26A4 突变的家族中，有 8 个家族中 EVA 与 SLC26A4 连锁的 STR 标记的分离不一致。崔等人（2009）得出结论，具有 EVA 和 SLC26A4 中 1 个可检测突变的家族很可能将 EVA 分离为由该突变与 SLC26A4 或另一个常染色体基因的第二个隐匿突变等位基因相结合引起的性状。相比之下，EVA 似乎是一种非遗传性或复杂性状，在未检测到 SLC26A4 突变的家庭中，复发率显着降低。

查塔拉吉等人（2017）对 EVA 患者的 SLC26A4 基因进行了基因型-单倍型分析和大规模平行测序，仅检测到 1 个 SLC26A4 基因突变等位基因。作者发现了一种共享的新型单倍型，称为 CEVA（高加索 EVA），由 SLC26A4 上游 12 个不常见的变体组成。美国国立卫生研究院发现队列中 10 条突变阴性染色体中的 7 条和丹麦复制队列中 6 条突变阴性染色体中的 6 条上存在 CEVA 单倍型，其存在率高于观察到的 1,006 条白种人对照染色体中 28 条（p每个 EVA 队列小于 0.0001）。相应的杂合子携带率为503人中的28人（5.6%）。在未检测到突变的 EVA 染色体中，CEVA 的患病率（126 条中的 11 条）也有所增加（p = 0.0042）。查塔拉吉等人（2017）得出的结论是，CEVA 单倍型对大多数白种人 EVA 病例有因果关系，在传统外显子测序仅检测到 1 个突变的情况下存在，也可能在未检测到突变的某些情况下存在。

▼ 群体遗传学

王等人（2007）在来自 101 个家庭的 107 名中国 EVA 患者中总共鉴定出 40 个 SLC26A4 突变，其中包括 25 个新突变。总体而言，97.9% 的患者中发现了 SLC26A4 突变。最常见的突变是剪接位点转换（IVS7-2A-G；605646.0029），占突变等位基因的57.6%。帕克等人（2005）在一项针对韩国 EVA 患者的研究中，在 45 个突变等位基因中的 9 个（20%）中发现了相同的剪接位点突变。Hu 等人对来自 13 个无亲属关系的中国耳聋和 EVA 家庭的 15 名患者进行了研究（2007）在 22 个突变等位基因中的 5 个（22.3%）中鉴定出 IVS7-2A-G 突变。回顾之前发表的涉及中国患者的研究，作者指出 IVS7-2A-G 占中国所有突变等位基因的 69.1%（110 个中的 76 个），这表明存在创始人效应。

普罗娃等人（2010）对 303 名捷克早发性听力损失患者进行了 SLC26A4 基因筛查。患者被分为 3 组：22 名影像学检查显示 EVA 和/或 Mondini 畸形，220 名没有影像学检查的患者，以及 61 名 EVA/Mondini 影像学检查阴性的患者。第一组有 6 名患者（27.3%）发现双等位基因 SLC26A4 突变，第二组有 2 名患者（0.9%）发现双等位基因 SLC26A4 突变，第三组没有发现双等位基因 SLC26A4 突变（0%）；8 名双等位基因突变患者中有 4 名患有甲状腺肿，与 Pendred 综合征一致。第一组中有 3 名患者（13.6%）发现单等位基因 SLC26A4 突变，第二组有 12 名患者（5.5%），第三组有 3 名患者（4.9%）。最常见的突变是 V138F（605646.0024）和 L445W（605646.0018），分别占 18% 和 8.9% 的等位基因。在 13 名双侧 EVA 患者中，6 名（46%）携带双等位基因突变。EVA 阴性患者中未发现双等位基因突变，但 4.9% 存在单等位基因突变。总体而言，只有 2.7% 的患者发现双等位基因突变，但在家族病例中更为常见。研究结果还表明，单个 SLC25A4 突变可能会导致表型，或许与其他基因的突变一致。

▼ 命名法

在他们的论文标题中，鲍德温等人（1995）将对应到 7q31 的耳聋形式称为 DFNB4。福岛等人也使用了相同的符号（1995） 14 号染色体上的一个位点（600792）。14 号染色体基因座实际上用 DFNB5 表示。