腹前同源基因 1； VAX1
HGNC 批准的基因符号：VAX1
细胞遗传学位置：10q25.3 基因组坐标（GRCh38）：10:117,128,520-117,138,270（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
哈洛内特等人（1998） 克隆小鼠 Vax1。推导的 338 个氨基酸的小鼠 Vax1 蛋白包含与 EMX（参见 600034）和 NOT（参见 604917）蛋白家族相关的同源基因。通过序列分析，Hallonet 等人（1998） 鉴定了一个人类 EST 克隆（GenBank H92142），该克隆在编码同源框的区域内含有一个未剪接的内含子。小鼠和人类 VAX1 的同源基因序列 100% 相同。在小鼠和非洲爪蟾中，Vax1 表达首先出现在头端神经板、内侧前神经嵴和邻近的外胚层中。在小鼠的妊娠中期和爪蟾的蝌蚪阶段，Vax1 的表达仍然局限于该区域的衍生物，这些衍生物分化为吻内侧嗅板、视神经和视盘以及前腹侧前脑。
▼ 测绘
通过种间回交分析，Hallonet 等人（1998） 将小鼠 Vax1 基因定位到 Emx2 基因（600035） 定位的 19 号染色体上，该区域显示出与人类染色体 10q25-q26（EMX2 基因所在的位置）同源的区域。
▼ 基因功能
哈洛内特等人（1999） 发现青蛙胚胎中爪蟾 Vax1 的过度表达主要影响眼原基水平的大脑，并与 Rx 的下调相关（RAX; 601881）。同样，Shh（600725） 的过度表达扩大了 Vax1 和 Pax2（167409） 区域，但牺牲了 Pax6（607108） 和 Rx 区域。
▼ 分子遗传学
在一名患有双侧严重小眼畸形和小视神经、双侧唇裂和腭裂以及胼胝体发育不全的埃及男孩中（MCOPS11; 614402），Slavotinek 等人（2012） 对候选基因 VAX1 和 VAX2 进行了测序，并鉴定了 VAX1 错义突变的纯合性（R152S; 604294.0001）。在其他 96 名临床无眼症/小眼症患者中未发现突变，对 10 名小眼症患者和至少 1 例腭裂和/或胼胝体发育不全的额外发现进行分析，仅发现 1 例意义不明的杂合沉默替换。
▼ 动物模型
贝尔图齐等人（1999） 发现大多数 Vax1 -/- 小鼠在出生时死亡，尽管有些小鼠存活了长达 2 周。突变小鼠表现出腭裂和缺损。Vax1 -/- 小鼠的缺损和眼神经边界丧失都是由于视神经盘无法闭合造成的。Vax1 -/- 视神经胶质细胞也无法与向内生长的视网膜轴突结合并似乎会排斥，导致轴突束与视神经星形胶质细胞完全分离。大量 Vax1 -/- 视网膜轴突未能穿透大脑，也未能形成视交叉。Vax1 -/- 前中枢神经系统的连合束，包括胼胝体和海马以及前连合，未能穿过中线。这些轴突引导缺陷与 Vax1 -/- 细胞中有吸引力的引导线索的表达显着减少相关。贝尔图齐等人（1999） 得出结论，VAX1 调节一组前中线细胞的引导特性，这些细胞在发育中的前脑中协调轴突轨迹。
哈洛内特等人（1999） 发现 Vax1 -/- 小鼠胚胎中 Vax1 表达的缺失导致 Pax6 和 Rx 活性的近端扩展。
脊椎动物的视网膜和视神经在大小、组织和细胞多样性方面存在显着差异，但这两种结构是从相同的胚胎神经上皮发育而来的。Mui 等人在缺乏 Vax1 和 Vax2（604295） 的小鼠中（2005）发现通常由视神经占据的区域被延伸至大脑中线的双层视网膜组织所取代。他们还确定，发育中的眼野的正常腹侧化至少部分是由 Pax6 基因的 Vax 抑制介导的，Pax6 基因是视网膜发育的有效诱导剂。
巴蒂等人（2011） 观察到 Vax1 -/- 小鼠胚胎发育出异位垂体，具有正常垂体的所有垂体细胞类型和神经元纤维特征。第二垂体由过度增殖的口腔外胚层细胞形成，其诱导与神经外胚层中 Fgf10（602115） 的局部表达相关。鉴于 Vax1 在小鼠口腔外胚层或垂体原基中不表达，Bharti 等人（2011） 的结论是 Vax1 敲除的这些影响很可能是间接的。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 小眼症，综合征 11（1 名患者）
VAX1，ARG152SER
在一名患有双侧严重小眼畸形和小视神经、双侧唇裂和腭裂以及胼胝体发育不全的埃及男孩中（MCOPS11; 614402），Slavotinek 等人（2012） 鉴定了 VAX1 基因外显子 3 中 2 个相邻核苷酸取代、453G-A 转换和 454C-A 颠换的纯合性，预计会在高度保守的残基处导致 arg152 到 Ser（R152S） 取代。同源结构域的第三螺旋。未受影响的近亲父母的 R152S 取代是杂合的，而在 96 个埃及对照中未发现这种情况；未受影响的同胞是这 2 个核苷酸的野生型。转染 HEK293 细胞中的功能分析表明，野生型 VAX1 会刺激典型 Wnt（参见 164820）信号传导介质 TCF7L2（602228） 的显性失活亚型的表达，而 R152S 突变体 VAX1 则不会。斯拉沃蒂内克等人（2012） 表明该表型可能是由于 TCF7L2 靶基因的去抑制和 Wnt 信号传导的过度激活所致。
