组蛋白基因簇 1，H2A 组蛋白家族，成员 A； HIST1H2AA

组蛋白基因簇 1，H2AA
HIST1 簇，H2AA
H2A 组蛋白家族，R 成员；H2AFR
H2A/R

HGNC 批准的基因符号：H2AC1

细胞遗传学定位：6p22.2 基因组坐标（GRCh38）：6:25,726,063-25,726,562（来自 NCBI）

▼ 说明

核小体是真核生物染色质的基本重复单位。核小体核心颗粒由由 2 个核心组蛋白 H2A、H2B（参见 609904）、H3（参见 602810）和 H4（参见 602822）各 2 个形成的八聚体组成，DNA 包裹在八聚体周围。第五个组蛋白，组蛋白 H1（参见 142709），与核小体之间的接头 DNA 结合，对于染色质的高级结构很重要。HIST1H2AA 是核心组蛋白 H2A（Marzluff 等人（2002）以及 Foster 和 Downs（2005）总结）。

有关组蛋白、组蛋白基因簇和 H2A 组蛋白家族的更多背景信息，请参阅下面的基因家族。

▼ 基因家族

所有核心组蛋白都包含一个组蛋白折叠结构域（核小体核心结构的中心）和一个从核小体核心颗粒突出的柔性 N 末端结构域。H2A 和 H2B 组蛋白的独特之处在于它们在组蛋白折叠的 C 端侧也具有重要的序列。H2A C 末端结构域具有部分柔性，在接头 DNA 进入和退出该结构的位置处从核小体核心突出。与其他组蛋白一样，H2A 组蛋白可以根据其时间表达进行分组。复制依赖性组蛋白，例如 HIST1H2AA 至 HIST1H2AM（602796）、HIST2H2AA3（142720）、HIST2H2AB（615014）、HIST2H2AC（602797）和 HIST3H2A（615015）主要在 S 期表达。相比之下，复制孤立组蛋白或替代变体组蛋白，例如 H2AFX（601772）和 H2AFZ（142763），可以在整个细胞周期中表达。大多数复制依赖性 H2A 组蛋白基因以及其他核心组蛋白基因位于染色体 6p22-p21 上的组蛋白基因簇 1（HIST1）内。另外两个组蛋白基因簇 HIST2 和 HIST3 分别位于染色体 1q21 和 1q42 上，分别包含至少 3 个和 1 个复制依赖性 H2A 组蛋白基因。在小鼠中，Hist1、Hist2 和 Hist3 基因簇分别位于染色体 13A2-A3、3F1-F2 和 11B2 上。所有复制依赖性组蛋白基因都是无内含子的，它们编码的 mRNA 缺乏聚腺苷酸尾，以保守的茎环序列结尾。与复制依赖性组蛋白基因不同，复制非依赖性组蛋白基因是位于染色体上的孤立基因，与任何其他 H1 或核心组蛋白基因分开。一些不依赖于复制的组蛋白基因含有内含子并编码带有聚腺苷酸尾部的 mRNA（Marzluff 等人（2002）以及 Foster 和 Downs（2005）总结）。

▼ 克隆与表达

通过基因组序列分析，Marzluff 等人（2002）鉴定了小鼠和人类的 HIST1H2AA 基因。他们指出，小鼠和人类中的 HIST1H2AA 蛋白与 H2A 共有序列的差异比其他 H2A 家族成员更显着。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Marzluff 等人（2002）确定染色体6p22-p21上的HIST1簇包含55个组蛋白基因，其中包括12个H2A基因。HIST1H2AA 基因是 HIST1 簇内端粒最长的 H2A 基因。HIST1 簇跨度超过 2 Mb，包括 2 个大间隙（每个超过 250 kb），其中没有组蛋白基因，但有许多其他基因。13A2-A3 号染色体上的小鼠 Hist1 簇中组蛋白基因的组织与人类 HIST1 中的组蛋白基因的组织基本相同。染色体1q21上的HIST2簇包含6个组蛋白基因，包括3个H2A基因（例如，HIST2H2AA3；142720），染色体1q42上的HIST3簇包含3个组蛋白基因，包括1个H2A基因（HIST3H2A）。Hist2 和 Hist3 分别位于小鼠染色体 3F1-F2 和 11B2 上。马兹拉夫等人（2002）指出人和小鼠的所有 3 个组蛋白簇均含有 H2A 和 H2B 基因对。这些配对的 H2A 和 H2B 基因从相反的链转录，其 5 引物末端被少于 300 个核苷酸的基因间区域分开。在酵母、果蝇、线虫和海胆中也发现了类似的 H2a 和 H2b 基因组织。

▼ 基因功能

H2A 组蛋白家族

Ran GTPase（601179）控制核质转移、有丝分裂纺锤体形成和核膜组装。这些功能依赖于 Ran 特异性交换因子 RCC1（179710）与染色质的关联。内默古特等人（2001）发现 RCC1 直接与单核小体以及组蛋白 H2A 和 H2B 结合。RCC1利用这些组蛋白结合非洲爪蟾精子染色质，RCC1与核小体或组蛋白的结合刺激RCC1的催化活性。内默古特等人（2001）提出 RCC1 与 H2A/H2B 的对接建立了驱动核膜组装、核转移和其他核事件的 Ran-GTP 梯度的极性。

多里戈等人（2004）分析了通过引入二硫键交联而稳定的压缩核小体阵列，并表明染色质纤维包含 2 堆核小体，符合 2 开始模型。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）潜伏相关核抗原（LANA）介导病毒基因组附着于有丝分裂染色体。巴贝拉等人（2006）发现 N 末端 LANA 通过组蛋白 H2A-H2B 的折叠区域结合核小体而对接在染色体上。H2A-H2B 结合和染色体关联需要相同的 LANA 残基。此外，LANA 不结合爪蟾精子染色质，而爪蟾精子染色质缺乏 H2A-H2B；含有 H2A-H2B 的核小体组装后，染色质结合得以恢复。巴贝拉等人（2006）还描述了与前 23 个 LANA 氨基酸复合的核小体的 2.9 埃晶体结构。LANA 肽形成发夹，专门与酸性 H2A-H2B 区域相互作用，该区域参与高级染色质结构的形成。巴贝拉等人（2006）得出的结论是，他们的研究结果为核小体如何充当病毒和细胞蛋白的结合平台提供了范例，并揭示了以前未知的 KSHV 潜伏机制。

乔等人（2007）报道了组蛋白 H2A 主要去泛素酶 UbpM（也称为 USP16）的鉴定和功能特征（604735）。USP16 在体外优选核小体底物，并且在体外和体内特异性去泛素化组蛋白 H2A，但不去泛素化 H2B。值得注意的是，由于细胞周期有丝分裂阶段的缺陷，HeLa 细胞中 USP16 的敲低导致细胞生长速度缓慢。进一步的研究表明，USP16 对 H2A 去泛素化是随后 H3 Ser10 磷酸化（参见 602810）和细胞进入有丝分裂时染色体分离的先决条件。此外，Joo 等人（2007）证明USP16通过H2A去泛素化调节Hox基因表达，并且阻断USP16的功能会导致非洲爪蟾的后部发育缺陷。乔等人（2007）得出的结论是，他们的研究确定了组蛋白 H2A 的主要去泛素化酶，并证明 H2A 去泛素化在细胞周期进程和基因表达中至关重要。

核心组蛋白 H2A 在高度保守的残基（lys119）上单泛素化，泛素化的 H2A（ubH2A）在基因激活和抑制中发挥作用。中川等人（2008）表明，在再生小鼠肝脏的复制过程中，ubH2A 在受抑制基因的启动子区域和沉默的染色质中富集。Usp21 取消了泛素化 H2A 特异性抑制（604729）。当染色质在体外组装时，ubH2A（而非 H2A）特异性抑制 H3 lys4（H3K4）的二甲基化和三甲基化，这是转录起始所需的。体外转录分析证实，ubH2A 通过抑制 H3K4 甲基化来抑制转录起始。

川岛等人（2010）证明 BUB1（602452）磷酸化裂殖酵母中组蛋白 H2A 的保守 Ser121。h2a-SA 突变体中所有细胞 H2A-S121 均被丙氨酸取代，其表型复制了 Bub1 激酶死亡突变体（bub1-KD），失去了 shugoshin 蛋白的着丝粒定位（参见 SGOL1, 609168）。shugoshin 与着丝粒的人工束缚在很大程度上恢复了 h2a-SA 或 bub1-KD 相关的染色质不稳定缺陷，这是一种进化上保守的功能。川岛等人（2010）得出结论，Bub1 激酶为 shugoshin 定位和染色体的正确划分创建了标记。

山岸等人（2010）表明，haspin（609240）介导的组蛋白 H3-苏氨酸-3（H3T3）磷酸化与 bub1 介导的组蛋白 2A-丝氨酸-121（H2A-S121）磷酸化协同作用，将染色体过客复合体（CPC）靶向裂殖酵母和人类细胞中的内部着丝粒。磷酸化 H3T3 促进生存素（603352）的核小体结合，而磷酸化 H2A-S121 促进着丝粒 CPC 接头 shugoshin 的结合。Haspin 通过与 Pds5 关联而与粘连蛋白共定位（参见 613200），而 bub1 则定位于动粒。因此，山岸等人（2010）得出结论，内部着丝粒是由 2 个组蛋白激酶的交叉定义的。

Foster 和 Downs（2005）回顾了 H2A 磷酸化在 DNA 损伤反应中的作用。

Wyrick 和 Parra（2009）回顾了 H2A 和 H2B 翻译后修饰在转录中的作用。

周等人（2009）回顾了 H2A 泛素化在转录调控和 DNA 损伤修复中的作用。

▼ 命名法

马兹拉夫等人（2002）提供了位于 HIST1、HIST2 和 HIST3 簇内的复制依赖性组蛋白基因的命名法。根据它们所在的簇，这些基因的符号均以 HIST1、HIST2 或 HIST3 开头。H2A、H2B、H3 和 H4 基因根据其在 HIST1、HIST2 和 HIST3 簇中的位置进行系统命名。例如，HIST1H2AA 是 HIST1 内最端粒的 H2A 基因，而 HIST1H2AM（602796）是最着丝粒的基因。相比之下，H1 基因均位于 HIST1 内，根据其小鼠同源物命名。因此，HIST1H1A（142709）与小鼠 H1a 同源，HIST1H1B（142711）与小鼠 H1b 同源，依此类推。