Costello综合症

Costello综合征是一种罕见的多发性先天性异常综合征，在所有情况下均伴有特征性的粗糙相，身材矮小，独特的手势和外表，严重的进食困难和failure壮成长。其他特征包括心脏异常和发育障碍。儿童时期经常出现面部疣，尤其是鼻唇疣（Kerr等，2006）。

在临床诊断为Costello综合征的患者中，Zenker等人（2007年）确定了KRAS基因的突变，但指出这些患者以后可能会发展为CFC综合征。无论哪种情况，这些发现都强调了Ras在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用（Zenker等，2007）。然而，克尔等（2008年）评论说，Costello综合征的诊断仅应用于指代HRAS基因突变的患者。

有证据表明Costello综合征（CSTLO）是由11p15染色体上HRAS基因（190020）的杂合突变引起的。Costello综合征的一种变体，先天性肌病，伴有肌肉梭形过多，也是由HRAS突变引起的。

Costello综合征表现出与心筋膜皮肤综合征（CFC; 115150）和Noonan综合征（见163950）的表型重叠。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Costello（1977）描述了两个不相关的儿童，其综合症包括身材矮小，颈部多余皮肤，手掌，脚底和手指，卷发，嘴和鼻孔周围的乳头状瘤和智力低下。Der Kaloustian等（1991）报道了一个男孩患有同样的综合征。在这三例中，父母都不是近亲的。Der Kaloustian等人的患者（1991）面部变老，头部前发稀疏。注意到上can褶，大而凹陷的鼻梁和大耳垂。肛门周围以及口腔和鼻孔周围均存在疣状病变。手脚上的松弛皮肤也变厚，手掌和脚底过度角化。皮肤颜色通常是深色的。注意到与心脏面部皮肤综合症（CFC；115150）和Noonan综合症（163950）相似。

Martin和Jones（1991）报道了一个15岁的女孩，其智力发育迟缓，身材矮小，脸庞粗糙，手脚皮肤厚而疏松，足底和掌部深皱纹以及鼻乳头状瘤。Berberich等（1991年）报道了3例患者，其中2例为同胞，可能是新陈代谢综合征，表现为壮，心肌病和手掌皱纹不整齐。后来这些病例被诊断为Costello综合征（Der Kaloustian，1993；Zampino等，1993）。Say等报道了其他患者（1993），Teebi和Shaabani（1993），Philip和Mancini（1993）以及Zampino等（1993）。Zampino等（1993）提供了一名24岁患者的照片。Di Rocco等（1993年）报道了2例不相关的患者，一个5岁的女孩和一个3岁的男孩，患有Costello综合征和唾液尿症。Di Rocco等（1993）建议在其他Costello综合征患者中应检测尿液和成纤维细胞唾液酸。在他们的两名患者中，进食问题和语言异常与口腔运动性失用症有关。该女孩还患有黑棘皮症和葡萄糖代谢异常（禁食低血糖和餐后高血糖）。

Borochowitz等（1992年）报道了5例不相关的患者，其中1例男性和4例女性，患有先前未定义的多发性先天性异常/智力低下（MCA / MR）综合征，他们将其称为面部皮肤骨骼（FCS）综合征。这些特征包括智力低下，具有特定的社交，幽默的行为，特征性的面部外观，普遍的皮肤过多，产后生长衰竭和骨骼异常。2名患者出现血缘关系，提示常染色体隐性遗传。图像粗糙，前额宽阔，鼻孔宽，嘴唇浓密。Martin和Jones（1993），Der Kaloustian（1993），Teebi（1993），Philip和Mancini（1993）和Zampino等（1993年）建议由Borochowitz等人描述的FCS综合征（1992年）与Costello综合征相同。Borochowitz等（1993）得出的结论是，“在现阶段得出确定的结论还为时过早。” Patton和Baraitser（1993）回顾了他们先前关于角质疏松症的论文中的5例（见219200）（Patton等，1987），并得出结论，适当的诊断实际上是Costello综合征。Davies and Hughes（1994）孤立地回顾了同一篇论文中的病例7，并且根据历史和临床检查，做出了“明确的Costello综合征诊断”。在更长的报告中，Davies和Hughes（1994）描述了Patton等人之一的发展（1987年）超过10年，并再次强调，应将Costello综合征与产后发育迟缓和发育迟缓相关联，包括在角质层的鉴别诊断中。

泉川等（1993年）报道了一个3岁男孩的病例，该男孩除了没有鼻腔乳头状瘤外，具有典型的临床特征，并且还患有心脏收缩异常和二尖瓣增厚。近藤等（1993）强调鼻乳头状瘤是科斯特洛综合症的特别特征，并指出在报道的病例中，发育年龄为2至15岁。

Fryns等（1994年）描述了2名不相关的Costello综合征患者，分别是12岁的女孩和3.5岁的男孩。严重的产后发育迟缓是第一个临床症状。随着年龄的增长，面部特征性变化，皮肤松弛和高弹性皮肤以及乳头状瘤变得越来越明显。患者表现出愉悦，快乐的本性，轻度至中度智障。冈本等（1994）报告了一名日本患者的病例。在11个月大时进行胃底折叠术以治疗严重的胃食管反流。婴儿先天性双侧髋关节半脱位。在7岁时，颈部和腋窝周围普遍出现色素沉着和黑棘皮病。内分泌评估表明生长激素部分缺乏。Torrelo等人指出已报告了16例病例（1995年）介绍了一个15岁女孩的病例，并强调了这种疾病的皮肤表现。

乌曼斯等（1995年）描述了从出生到12岁的儿童中Costello综合征的自然病史。严重的喂养困难和吞咽困难的不良吸吮是其特征。几乎所有孕妇的羊水过多史都表明，吞咽减少在胎儿生命的早期就开始了。出生时注意到全身性淋巴水肿，低渗是其特征。

森等（1996年）描述了一个Costello综合征病例。主要临床表现为颈部，手和脚的皮肤松弛，手掌和足底深部折痕，典型的“粗糙”脸部，厚实的嘴唇和巨眼症，相对大头畸形，智力低下，身材矮小，心律不齐，胎龄大，和不良的喂食。婴儿死于横纹肌溶解症，死于6个月大。主要病理发现是皮肤，舌头，咽，喉和上食道中的弹性纤维细小，破裂和松散构造，但在支气管，肺泡，主动脉或冠状动脉中则没有。Yoshida等人先前在第二例Costello综合征患者的皮肤中证实了弹性纤维的变性（1993）。尸检还显示出房性传导系统的退化，骨骼肌纤维的钙化和膨胀以及巨噬细胞的浸润，以及肌红蛋白沉积在肾脏的收集管中，与横纹肌溶解症一致。他们分析了14例临床表现。

Costello（1996）提供了有关原始病例的最新信息，并评论了该综合征的其他报道实例。病例1在32岁时被复查。总而言之，他从17岁开始就患有高血压。复发性腹股沟疝，左眼圆锥角膜破裂角膜破裂和痔疮切除术需要手术治疗。呕血和黑便发作后，在20岁时诊断出十二指肠溃疡和胃食管反流。病例2在27岁时接受了复查。总之，她从18岁开始就患有哮喘。21岁的乳房X线照片提示严重纤维变性。注意到乳头疣状过度角化和颈部苔藓样湿疹。在22岁时对心脏收缩期杂音进行心脏评估。Costello（1996）列出了在Costello综合征，Noonan综合征和/或CFC综合征中经常见到的表现表，以及在Costello综合征中经常见到但在其他两种综合征中很少见或不见的表现表。在所审查的16例病例中，有13例具有低垂耳且大/粗大的耳垂，13例有厚唇，12例在其他地方存在鼻乳头状瘤和/或乳头状瘤，16例手脚皮肤松弛，14例手掌皱痕深，12例掌心和脚底角化过度，有12根手指过度伸展。Costello（1996）得出结论，可以自信地对Costello综合征进行临床诊断。特别是，可以将Costello综合征与Noonan和CFC综合征区分开来。

Siwik等（1998）回顾了30例Costello综合征的心脏表现，其中18例至少有1例心脏异常。在这18名患者中，有9名患有结构性心脏病，有6名患有肥厚型心肌病（平均发病年龄6.5，范围5个月至20岁），还有5名患有快速性心律失常。作者建议对已确诊Costello综合征的任何患者进行心脏评估，并建议对受影响的个体进行后续随访，以治疗肥厚型心肌病。

Lin等（2002年）回顾了94例Costello综合征患者的心脏异常情况，发现59例（63％）患者有以下异常：30％的心血管畸形（最常见的是肺动脉狭窄），34％的心脏肥大和33％的心律失常（最常见的是房性心动过速）。大多数（68％）有节律异常的患者有心血管畸形，心脏肥大或两者兼有。作者建议对所有Costello综合征患者进行基线评估和其他心脏评估。

Van Eeghen等（1999年）报道了一例诊断为Costello综合征的34岁妇女的病例。特征包括智力低下，身材矮小，大头畸形，“粗糙”的脸，声音嘶哑以及手掌和足底折痕深的多余皮肤。她的皮肤有疣样病变。

Feingold（1999）报告了一个患有Costello综合征的孩子，该孩子在6个月大时出现了右脚的肺泡横纹肌肉瘤。

Kerr等（1998年）报道了2个在生命的最初几个月被诊断出患有Costello综合征的儿童，他们发展出腹膜后胚胎横纹肌肉瘤。他们建议增加恶性肿瘤的风险可能是Costello综合征的一部分。Moroni等（2000年）报道了一位患有Costello综合征的患者，该患者发展为胸内神经节神经母细胞瘤。他们引用了其他几位患有肿瘤的患者，并建议神经c瘤可能是科斯特洛综合征儿童的重要危险因素。

Franceschini等（1999年）报道了一个12岁的Costello综合征男孩，他是近亲的父母所生。这名患者在11岁时患上了膀胱癌，这是儿童时期罕见的事件，支持该综合征患恶性肿瘤的风险增加。Gripp等（2000年）同样报道了一位患有Costello综合征的患者的膀胱移行细胞癌病例。出生体重和出生时间长于第95个百分位数，但在数周或数月内达到第50个百分位数。由于喂养问题和and壮成长，在6个月时需要放置胃造口管。当时注意到手掌，大阴唇和其他身体部位的皮肤褶皱多余。双室同心肥厚型心肌病伴不对称间隔肥大，左心室至主动脉压力梯度大。使用β受体阻滞剂普萘洛尔治疗了数年，从而缓解了左心室流出道梗阻。4岁时发现双颊Papillomata（鳞状棘皮症）。会阴乳头状瘤在14岁时发展。头发生长非常缓慢，每年需要修剪一次。指甲薄且不典型增生。体臭是一个持续存在的问题。膀胱癌是在14岁时发现的。

Gripp等（2002年）报告了5例Costello综合征新发横纹肌肉瘤病例，使报告的实体瘤病例数达到17例。他们指出，该频率与Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）实体瘤的发生频率在数量级上。 ; 130650），并有可能进行肿瘤筛查。根据对BWS患者进行筛查的建议，他们提出了一项筛查方案，包括每3至6个月超声检查腹部和骨盆，直至8至10，以寻找横纹肌肉瘤和腹部神经母细胞瘤。神经母细胞瘤每6至12个月进行尿儿茶酚胺代谢物分析，直至5岁；年龄在10岁以后的膀胱癌，每年进行尿液和尿液分析。在患有横纹肌肉瘤的10例Costello综合征中，有8例肿瘤起源于腹部，骨盆或泌尿生殖器区域。事先诊断Costello综合征是实施任何筛查方案的前提。反过来，DeBaun（2002）回顾了筛查Costello综合征的有用性。

Ioan and Fryns（2002）描述了一个兄弟姐妹中的Costello综合征，其母亲有轻微表现。这些同胞患有严重的智力和运动发育迟缓，进食困难，出生后头几个月不能壮成长，面部粗糙，皮肤松弛和骨骼畸形。母亲表现出轻度至中度的智力低下，身材矮小，面部丰满和面部疣样病变。

Hennekam（2003）指出，已经描述了115例Costello综合征。他总结了73例病例的临床数据，并说明了特征性的面部外观和手掌。

Kawame等（2003）回顾性回顾了5例男孩和5例Costello综合征男孩的临床记录和发现。所有这些都显示出明显的出生后发育迟缓和严重的进食困难，导致婴儿早期无法壮成长。所有需要的管饲和可变周期的一些高热量配方。7名儿童的发育商/智商为50或以下，其中3名处于轻度智障范围。五人癫痫发作。尽管先前已经将快乐和善于交际的性格确立为该疾病的特征，但Kawame等人（2002）（2003年）指出，在婴儿期，所有10名儿童均表现出明显的烦躁性，包括对声音和触觉刺激过敏，睡眠障碍以及对陌生人的过度害羞。这些症状通常在2-4岁左右消失。其他临床特征是心脏异常8例，肌肉骨骼异常10例，眼科表现5例。仅有3名女孩患有乳头状瘤。

Axelrad等（2004年）对18位Costello综合征患者进行了标准化测试。莱特国际绩效量表修订版（智力能力的标准非言语测量）显示，在轻度智力低下的范围内，平均智商得分为57（标准差12.5）。总计，有17％的参与者智商得分在严重智力低下范围内，有28％的智商得分在中度范围内，在轻度范围内有39％，在智力功能的临界范围内有17％。Peabody图片词汇测试（第3版）评估的接受语言技能范围从平均水平到低于平均水平的4 SD。在Vineland适应行为量表上发现的日常生活技能，沟通能力和运动技能方面的延迟可与Leiter brief-IQ中看到的结果相提并论。然而，Axelrad等（2004年）得出的结论是，他们的研究提供了支持轶事数据的证据，即尽管存在认知障碍，但Costello患者还是相当社交的。

怀特等（2005年）回顾了17位成人Costello综合征的临床发现，发现主要的健康问题是膀胱癌，良性肿瘤，包括良性乳腺疾病，Chiari畸形，胃食管反流，青春期延迟和骨质疏松。14例患者的智力障碍为轻度至中度，3例患者的智力障碍为重度。

Piccione等（2009年）报道了由于胎儿窘迫而在妊娠29周出生的早产男婴，其经基因分析证实患有Costello综合征（G13C；190020007）。他出生时是心脏收缩期，神经系统抑郁，无自发呼吸，双侧气胸。进一步的研究显示室性高回声性，中隔透明囊肿，脉络丛小出血，腹水和房间隔缺损。在4个月大的时候，他被发现具有相对较大的头畸形，面部粗大的，玻璃体肥大，下睑裂，上epi褶皱，突出的眼睛，短鼻子，低位耳朵，大嘴巴，短脖子，手脚皮肤松弛，稀疏的头发，色素沉着的皮肤，深手掌皱纹，关节松弛，皮下脂肪组织减少和双侧隐睾症。这些特征导致了Costello综合征的临床诊断。在11个月大时，他因中枢性肌张力低下而延迟了运动发育，但智力和言语发育适当。Piccione等（2009年）指出，科斯特洛综合症的特征可能在出生后的头几个月中就不存在，尤其是在那些通常不能failure壮成长并减少皮下脂肪组织的早产儿中。在新生儿关键时期后，该疾病的明显面部特征变得更加明显。

史密斯等（2009年）报道了一名患有Costello综合征的女婴，他在妊娠27周时出生，并伴有轻度羊水过多和早产。她胎儿过度生长，前large门大，耳朵低位变厚且向后旋转，且相貌粗糙。她在4周龄时出现了多处异位灶性心律失常（混乱的心律）。心脏检查显示心动过速，伴心脏收缩期杂音，超声心动图显示同心肥厚型心肌病伴肺动脉瓣狭窄。其他特征包括肝肿大，手腕姿势与尺骨偏斜以及发育不良的阴唇。她在6个月大时死于心律不齐和支气管肺发育不良的并发症。遗传分析确定了HRAS基因中的G12S突变（190020.0003）。史密斯等（2009年）强调了与Costello综合征相关的新生儿心脏发病率和死亡率。

先天性肌病伴有肌梭过多

De Boode等（1996年）报道了2例不相关的进行性肥厚性梗阻性心肌病，Noonan综合征样面部异常以及骨骼肌活检中肌肉梭形密度增加的患者。两者在产前超声检查中均显示羊水过少，有1例胎儿积水。死亡分别发生在3周龄和10个月龄。

Selcen等（2001年）报道了一个婴儿，患有先天性肌无力，肌张力低下，关节炎，房性心动过速，肥厚型心肌病，活检时肌肉梭形明显过多。他在14个月大时死于心肺衰竭。验尸显示器官肿大。他还患有双额神圣现象，其下方有脂肪垫，三角形的嘴，高弓形的上颚和先天性神经母细胞瘤。

Stassou等（2005年）报道了早产儿，患有关节病，胎儿积水，肥厚型心肌病和松弛的四肢瘫痪。骨骼肌活检显示，在大多数采样的肌肉束中，被纤维组织包裹的肌肉纺锤增加。她于7个月大时去世。

Lin等（2011年）回顾了1个月至40岁之间的61例Costello综合征患者的心脏特征，其中13例年龄在18岁以上。85％的患者存在心血管异常。最常见的发现是肥厚型心肌病（HCM），通常是主动脉下间隔肥厚，在61例患者中有37例（61％）存在。在这些患者中，HCM为慢性或进行性14例（38％），稳定为11例（37％），消退4例（11％），未知8例（22％）。61例患者中有27例（44％）存在先天性心脏缺陷，最常见的是非进行性瓣膜肺狭窄。心律失常发生在34名（56％）患者中，房性心动过速发生在15名（25％）中，主动脉扩张发生在4名（7％）中。文献中还评估了85位HRAS突变患者的心脏功能。先天性心脏病的发生率为22％，HCM为68％，心律不齐为40％，房性心动过速为7％，主动脉扩张为1例。心脏组织在10个样本中的7个（70％）中显示出心肌纤维紊乱，与肌节功能障碍一致。在这两个队列中，有23例死亡中有10例（43％）发生在1岁以下的婴儿中，这些死亡大多数与心脏相关。最常见的HRAS突变是G12S（190020.0003），发生在该研究的84％的患者和文献中的71％的患者中。

▼ 其他功能
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Della Marca等（2006年）发现10例Costello综合征患者中有7例患有阻塞性睡眠呼吸暂停，这由多导睡眠图和异常高的呼吸暂停低通气指数证实。所有患者均未肥胖。所有患者的上呼吸道均有1个或多个狭窄部位。

Gripp等（2008年）报道了一名患有Costello综合征和肥厚性幽门狭窄的男孩。一项审查确定了58例Costello综合征患者中有5例（8.6％）发生幽门狭窄，与普通人群（每千人2.5例）相比，这种频率增加。

Gripp等（2010年）在28位Costello综合征患者中，有27位（96％）发现了异常的大脑影像学。全部28例均患有大头畸形，其中28例中有14例（50％）患有脑室肥大，因此有7例（25％）需要手术治疗。28例患者中有27例（96％）小脑肿大，导致后颅窝拥挤并伴有小脑扁桃体疝，在17例接受系列研究的患者中有10例（59％）进展。在6个月大之前进行的研究中未发现小脑疝，但在8到15个月大之间发展。疝气导致28例患者中9例（32％）Chiari I型畸形和7例（25％）sysyx形成，其中9例（32％）需要减压干预。2次（7％）进行了系绳的释放。与扁桃体疝相关的症状类似于Costello综合征婴儿的最常见表现，包括进食不佳，中枢和阻塞性呼吸暂停混合呼吸窘迫，眼瘫和持续的弓形。一系列研究表明，相对大头畸形，额叶前突和小脑扁桃体疝的进展与出生后加速生长一致。Gripp等（2010）的结论是，研究结果表明，大头畸形和后颅窝拥挤是出生后正在进行的过程的一部分，其原因是大脑生长不成比例，而不是静态的先天性异常。

Goodwin等（2014年）研究了41位Costello综合征患者。在检查过牙釉质缺损的33位患者中（Goodwin，2014年），其中29位（88％）的牙釉质矿化降低。许多患者有异常病理磨损的证据，这表明牙釉质的矿化程度比正常情况低，更不易磨损。与对照相比，脱落的牙齿的扫描电子显微镜显示不规则或不存在平行的羟基磷灰石棱柱，以及牙釉质棒之间不存在棒间晶体。在具有Hras G12V突变的Costello综合征小鼠模型中观察到了类似的发现（190020.0001）。与野生型相比，突变小鼠切牙的唇边的成釉细胞杂乱无章，极性丧失，成釉细胞祖细胞过度增殖。用MEK（见176872）抑制剂治疗成年突变小鼠可以挽救牙釉质缺陷并恢复正常的祖细胞增殖和分化，而用PIK3抑制剂治疗只能纠正祖细胞增殖缺陷。研究结果表明，活化的HRAS负调节牙釉质的形成。

▼ 生化特征
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Gripp等（2004年）发现8例Costello综合征患者的尿液中儿茶酚胺代谢物水平升高（香草醛酸和/或高香草酸）。影像学研究和临床随访未发现任何患者中神经母细胞瘤或另一种分泌儿茶酚胺的肿瘤。Gripp等（2004年）得出的结论是，在该患者组中，儿茶酚胺代谢物的正常水平以上的升高比神经母细胞瘤的体征更有可能是变异，并建议不要将该分析方法用作筛查测试。

▼ 遗传
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Costello综合征的绝大多数患者在HRAS基因中具有从头杂合突变（Aoki等，2005；Kerr等，2006；Gripp等，2006）。通过研究劳瑞（1994）发现，平均父亲年龄（38.0年）的显著增加，暗示零星的常染色体显性遗传突变的最可能的原因。性腺镶嵌症可以解释为健康父母所生的患病同胞的罕见报道。

青木等人提出的分子证据（2005年），即在Costello综合征患者中发现HRAS基因杂合突变（190020年），令人信服地驳斥了常染色体隐性遗传的假设，并支持性腺镶嵌术作为对患病同胞实例的解释。

排除常染色体隐性遗传

Costello综合征常染色体隐性遗传的假设是基于两个受影响的同胞家族（Berberich等，1991；Zampino等，1993）和两个近亲交配（Borochowitz等，1992）。卢瑞（1994）回顾了20个报告的家庭，发现37个先证同胞均正常。在没有血统书的6个家庭中，有2对受影响的同胞出生。即使在这两个家族中没有正常的后代，在39个同胞中只有2个发生了Costello综合征，这实际上排除了常染色体隐性遗传模式（P = 0.999）。此外，平均父亲年龄（38.0岁）和父亲/母亲年龄差异（7.36岁）的显着增加表明偶发性常染色体显性突变是可能的原因。2例健康父母所生的受灾同胞的病例可以通过性腺镶嵌症解释。

但是，Franceschini等（1999年）报道了一个12岁的Costello综合征男孩，他是近亲（一旦移除后的近亲）的父母所生，这被认为与常染色体隐性遗传相一致。

表观常染色体显性遗传和体细胞镶嵌

约翰逊等（1998年）描述了8例Costello综合征患者，包括一对患病同胞，并回顾了29例先前报道的患者的文献。他们强调与高龄父母年龄有关，这被认为与种系镶嵌的常染色体显性遗传一致。在他们的研究中，平均父亲年龄为40.3，平均母亲年龄为35.8岁。在Johnson等人的患者中提到的功能（1998年）包括2例白内障，3例不耐热和多汗，3例头发发白（8岁）和3例广泛性氨基酸尿。在所审查的所有患者中，有65例患有瓣膜功能障碍的肥厚型心肌病％，延迟骨龄为85％。

Van Eeghen等人对先前报道的患者进行了回顾（1999年），该疾病是常染色体显性遗传，是由单个基因的突变或微缺失引起的。Ioan and Fryns（2002）描述了一个兄弟姐妹中的Costello综合征，其母亲有轻微表现。他们认为，这是常染色体显性遗传的进一步证据。在对Costello综合征的评论中，Hennekam（2003）主张常染色体显性遗传。

Gripp等（2006年）报道了一名15岁的Costello综合征女孩，该女孩因体细胞镶嵌术而导致常见的G12S HRAS突变（190020.0003）。临床特征包括身材矮小，发育迟缓，二尖瓣轻度脱垂而无肥厚性心肌病，跟腱腱挛缩，稀疏，稀薄而脆弱的头发，上can褶和张大嘴巴和厚实的嘴唇。她还患有鼻乳头状瘤和趾甲增厚。她的皮肤在躯干和四肢上显示出斑纹的色素沉着区域。白细胞的分子分析未能检测到突变，但是来源于口腔拭子的DNA在25％至30％的细胞中显示G12S突变。整个皮肤的广泛分布表明了早期的体细胞突变。

Sol-Church等（2009年）描述了他们所说的内容，这是第一个文献报道的HRAS突变从具有体细胞镶嵌症的父母向孩子的遗传，导致孩子中典型的Costello综合征。这个孩子的父亲等位基因携带一个杂合的G12S突变。据悉，该父亲有一些特征，可能暗示患有马赛克科斯特洛综合症，包括严重的儿童早期failure壮成长，发育迟缓，双手和左脚过度角化，右肛周和鼻子左侧的乳头状瘤，色素沉着，耳垂厚，和卷发的补丁。他没有心脏结构性缺陷。父亲表示意识到他和儿子具有这种疾病的相似的身体和发育特征。父亲的DNA测试显示，他是G12S突变的体细胞镶嵌体，在他的等位基因的7％至8％中携带着，而母亲没有突变。研究结果表明了父母评估的重要性，这对遗传咨询具有重要意义。该家庭曾被抽象形式报道过Bodkin等（1999）。

▼ 诊断
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史密斯等（2009年）回顾了17例Costello综合征患者的产前超声检查结果。七胎（41％）为早孕，在妊娠37周之前分娩，其余10胎（59％）为足月分娩。超声检查有3个主要的产前发现：羊水过多，胎儿过度生长和相对大头畸形。羊水过多是最常报告的产前并发症，影响100％的怀孕。大多数（65％）患者的出生体重高于第90个百分位，而41％的患者出生体重大于第97个百分位。第四少见的发现是心律不齐。史密斯等（2009年）他指出，羊水过多和胎儿过度生长的结合经常提示对孕产妇糖尿病的评估，但是由于新生儿有心脏死亡和发病的风险，因此子宫内Costello综合征的识别很重要。

Kuniba等（2009）提供了一个病例报告，该胎儿患有严重的Costello综合征，是在妊娠23周时通过产前3维超声检查诊断出来的。当时的发现包括羊水过少，严重的过度生长（使用日本胎儿生长曲线时为+5.3 SD）和畸形的颅面特征，例如大头，下巴尖，鼻梁宽和耳朵低垂。另外，手腕表现出侧向偏移和屈曲。通过羊膜穿刺术的分子分析鉴定出HRAS基因中罕见的G12D突变（190020.0013）。出生后，他出现了呼吸衰竭，严重的低血糖症，心脏肥大和肾衰竭，并在出生后不久死亡。该表型类似于Lo等人报道的表型（2008年） 在2名患有G12D突变的婴儿中，提示该突变与严重的临床结果和婴儿早期死亡有关。

▼ 细胞遗传学
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Czeizel和Timar（1995）描述了一个患有Costello综合征的匈牙利女孩与明显平衡的易位有关的病例：46，XX t（1; 22）（q25; q11）。病人表现出过度泛化的皮肤，手掌，“洗手的手”和脚底更明显，并通过组织学检查证实有弹性。长的管状骨是骨质疏松的。脊柱裂隐匿性在L5和S1中得到证实。智力低下是轻度的。她的性格特别友善幽默。

Sutajova等（2004年）进一步研究了最初由Czeizel和Timar（1995年）报道的女性患者，该患者被诊断出患有Costello综合征并具有明显的平衡易位性，t（1; 22）。他们发现她的外周血淋巴细胞中有2个衍生染色体1 ，其中一个对应到22q13.1 的PDGFB基因的编码区（190040）被破坏了。在18位Costello综合征患者中，未发现属于PDGF或PDGFR（参见173490）基因家族的任何基因的致病突变。重新评估易位患者的临床特征挑战了Costello综合征的诊断。Sutajova等（2004年）然而，推测突变PDGFB等位基因的生物学后果促成了患者的独特疾病表型。

Maroti等（2002年）定义了1，22易位的断点区域的位置。FISH分析将细胞遗传学断裂点从22q11精炼为22q13.1。Suri and Garrett（1998）描述了患有Costello综合征并伴有神经炎和白内障的患者，这两者都是2型神经纤维瘤病（NF2; 101000）的特征。尽管他们没有发现位于22q12.2的NF2基因的缺失或点突变，但提示Costello综合征的基因可能与NF2接近。如果Costello基因位于22q13.1上，则可能没有通过常规细胞遗传学分析检测到的Costello / NF2患者发生了倒位。Maroti等（2002年）确认了另一个断点的1q25位置。

▼ 发病机理
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弹性纤维生产的中断（例如在Costello综合征中观察到的）可能是由于原弹性蛋白（参见130160）和微原纤维蛋白的生产不足，或者是由于分泌不足和细胞外组装所致。Hinek等（2000年）进行了一项研究，以评估6例Costello综合征儿童和3例年龄相匹配的正常儿童的成纤维细胞中弹性生成的主要步骤。他们的数据表明，患有Costello综合征的患者的成纤维细胞可产生正常水平的可溶性原弹性蛋白，并能适当沉积细胞外微纤维支架，但由于67 kD弹性蛋白结合蛋白存在继发性缺陷而无法组装弹性纤维。 EBP。EBP是β-半乳糖苷酶的无酶促剪接变异体（请参见230500）（Hinek等，1993；Privitera等，1998））与弹性蛋白上重复的疏水域结合。因为原弹性蛋白和EBP之间的正常关联可以通过接触含半乳糖的部分来破坏，并且因为Costello综合征患者的成纤维细胞显示出含硫酸软骨素蛋白聚糖（CD44（107269）和biglycan（301870））的异常堆积，Hinek等（2000年）假设硫酸软骨素可能诱导Costello细胞中EBP脱落并阻止这种可重复使用的原弹性蛋白伴侣的正常回收。这一结论进一步得到了以下事实的支持：软骨素酶ABC（一种能够使硫酸软骨素降解的酶）能够通过Costello综合征患者的成纤维细胞恢复弹性纤维的正常生产。

Hinek等在3名Costello综合征患儿的死后心脏组织的组织学和免疫组化分析中（2005）观察到，所有3种心肌细胞的特征是携带软骨素6-硫酸盐的糖胺聚糖在细胞周围和细胞内的积累，而软骨素4-硫酸盐的沉积低于正常水平。他们的心内膜显示多灶性胶原蛋白丰富的纤维化组织的存在，弹性纤维明显减少，心肌基质，心包和心脏瓣膜中的弹性纤维细，短且破碎，这与EBP的表达降低相吻合。 。Hinek等（2005年） 有人认为，硫酸软骨素分子的硫酸盐化失衡以及随后的心肌细胞中硫酸软骨素6的积累不平衡，导致了Costello综合征肥厚型心肌病的发展。

▼ 分子遗传学
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由于Costello综合征和Noonan综合征之间存在表型重叠（163950），并且由于后者已证明SHP2 / PTPN11基因（176876）发生突变，Tartaglia等人（2003）筛选了27位经临床诊断的Costello综合征患者的PTPN11突变。他们没有找到。先前，Ion等人排除了心脏面部皮肤综合症中的PTPN11突变（2002年）表明这3个综合症是不同的。Troger等（2003年）同样发现18名Costello综合征患者的PTPN11基因没有突变。

在Noonan综合征中发现的功能获得性突变SHP2蛋白具有增强的磷酸酶活性，从而导致以细胞特异性方式激活RAS-MAPK级联。青木等（2005）假设在Costello综合征和PTPN11阴性Noonan综合征中突变的基因编码在信号通路中在SHP2上游或下游起作用的分子。在这些分子中，他们对来自13位Costello综合征患者和28位PTPN11阴性Noonan综合征患者的基因组DNA的4个RAS基因的整个编码区进行了测序。在13个个人与科斯特洛综合症的12，他们发现在HRAS基因（杂合突变190020.0001，190020.0003 - 190020.0005）。先前已经在各种肿瘤中通过体细胞鉴定了所有这四个突变。对来自4个家庭的未受影响父母的基因组DNA的检查未发现任何突变，这表明，尽管不能排除父母中种系镶嵌的可能性，但受影响的个体发生了从头突变。在28名Noonan综合征患者或1名Costello综合征患者中未观察到KRAS（190070），NRAS（164790），HRAS或ERAS（300437）的突变。观察结果表明，HRAS中的种系突变会扰乱人类发育并增加对肿瘤的敏感性。

Gripp等（2006年）和Estep等人（2006）同时分析了在国际Costello综合征会议上收集的样本中的HRAS基因，历时数年，分别在40例确诊为Costello综合征的患者中33例和33例诊断为Costose综合征的33例中鉴定了杂合突变（两项研究共20例， 56个不同的患者）。所有的突变都在密码子12和13中。两项研究中的大多数（分别为91％和91％）是G12S替代（190020.0003）。Gripp等（2006年）分析了19组父母，其中没有一个携带突变，证实了Costello综合征患者突变的从头性质。Estep等（2006年）我们还分析了8例特征明确的诊断为心血管系统皮肤综合征（CFC; 115150）的患者，未发现HRAS编码区发生突变，这支持了Costello和CFC综合征之间的独特病因。在对这些报告的详细回顾中，Lin等人（2008）指出，格里普等（2006年）和Estep等人（2006）描述了总共49位患者，而不是最初陈述的56位。Lin等（2008年）还提供了这些患者的临床特征的详细列表，并强调需要进行中央注册以跟踪生物材料。

在最初被诊断为Costello综合征但特征与CFC重叠的2例患者中，未发现HRAS突变（Estep等，2006），Rauen（2006）在BRAF基因中发现了错义突变（分别为164757.0020和164757.0021）。 。Rauen（2006）指出，可通过对RAS / MAPK途径中的基因进行突变分析来区分Costello综合征和CFC。

Kerr等（2006年）分析了43例临床诊断为Costello综合征的患者的HRAS基因，发现了37例（86％）突变。在从父母那里获得DNA样品的所有情况下，突变都是从头开始的。最常见的突变是G12S，在37位突变阳性患者中有30位发现。所有的突变阳性病例都没有ive壮成长，而且科斯特洛综合症的面部外观和手部特征也没有。在32例突变阳性病例中发现大头畸形。Kerr等人在患有自闭症特征和微逆向性痴呆的患者中进行了研究（2006）确定了在HRAS的一个新的区域的替换（K117R; 190020.0006）。Kerr等（2006）指出，连同先前发表的系列（Aoki等人，2005年和Gripp等人，2006年），在96例临床诊断为Costello综合征的患者中，有82例（85％）发现了HRAS突变，并且总体而言，已发表的突变的恶性程度为-阳性病例为11％。

Zampino等（2007年）确定了9例不相关的Costello综合征患者中的8例常见的G12S突变；第九个孩子有一个不同的突变（190020.0008）。所有突变都是从头开始的，是父系遗传并与父本高龄有关。36名Noonan综合征患者或4名CFC综合征患者均未发生HRAS基因突变。

Zenker等（2007年）确定了KRAS基因（2个不同的杂合突变190070.0017 - 190070.0018）在2名科斯特洛综合征无关婴儿。两名患者的面部相貌粗糙，皮肤松弛且多余，伴有深深的手掌皱纹，心脏缺损，failure壮成长和中度智力障碍。Zenker等（2007）指出，患者以后可能会出现CFC的特征，这通常与KRAS突变有关，但强调指出，发现强调了Ras在这些表型相关疾病的发病机制中的核心作用。

Bertola等人在一名20岁女性中，具有典型的Costello综合征的临床特征，并在Noonan综合征中发现了其他发现，这些发现的PTPN11和HRAS基因突变均为阴性（2007）在KRAS基因（K5E; 190070.0019）在她未受影响的母亲或兄弟或100个对照中找不到。该患者出生后不久被诊断出肥厚型心肌病，并发展为严重的发育迟缓。淋巴水肿在15岁时开始在她的下肢开始，在18岁时她出现了鼻乳头状瘤。最初的诊断为Noonan综合征，但相对大头畸形，面部特征粗大，手脚皮肤松弛，皱纹深，皮肤深色，尤其是鼻乳头状瘤的发展导致诊断为Costello综合征。Bertola等（2007年）指出，该突变与Zenker等报道的1名患者的密码子相同（2007）（K5N; 190070.0017）。

Van der Burgt等（2007）在患有先天性肌病且肌肉纺锤过多的患者中鉴定出HRAS基因的突变（参见，例如1900.0021；190020.0003；190020.0009；190020.0010）。de Boode等报道了其中三例患者（1996），Selcen等（2001）和Stassou等（2005）。

Schulz等（2008年）确定了31例Costello综合征患者中的28例（90.3％）的HRAS基因突变。所有突变都发生在密码子12或13中，并且14个信息丰富的家族中的HRAS突变都可以追溯到父本等位基因。G12S是最常见的突变，发生在82.1％的患者中。该表型是相对均匀的。

在2名无关的Costello综合征患者中，Gripp等人（2008）在HRAS基因（190020.0011 ; 190020.0012）中识别了2个不同的新突变。两名患者的面部特征都没有在Costello综合征中常见。

Lo等（2008）中描述的婴儿4具有异常严重科斯特洛综合征，在其中他们确定3个突变在HRAS基因（190020.0003，190020.0013，和190020.0014，分别地）。作者指出，低血糖，肾脏异常，严重的早期心肌病，先天性肺和气道异常，胸膜和心包积液，乳糜性腹水和肺部淋巴管扩张是科斯特洛综合征的临床表现的一部分，并指出肺部病理类似于肺泡毛细血管增生被报道1例。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gripp等（2007年）报道了13位年龄在0至8岁之间的无关患者，他们的临床诊断为Costello综合征，类Costello综合征或被认为患有CFC综合征或Costello综合征，且HRAS基因突变为阴性。分别在8位和5位患者中发现了从头杂合BRAF或MEK1突变。与一组先前发表的具有HRAS突变的患者相比，Gripp等人（2007年）发现两组之间有几个明显的临床差异。具有HRAS突变和Costello综合征的患者比患有BRAF或MEK1突变的患者更容易发生羊水过多，尺骨偏斜，生长激素缺乏和心动过速。患有BRAF或MEK1突变的人有更多的心血管畸形。尽管存在多于1种乳头状瘤强烈提示Costello综合征优于CFC，但作者指出，这些病变通常会随着时间的推移而发展，因此可能在鉴别诊断幼儿方面不是很有帮助。Gripp等（2007年）结论是，根据临床和分子发现，研究中的13位患者患有CFC综合征而不是Costello综合征。作者注意到这两种疾病之间的表型重叠，但建议将Costello综合征保留给HRAS突变患者。

Gripp等（2011年）检查了12位因HRAS G13C（190020.0007）突变而患有Costello综合征的个体，并将其表型与HRAS G12S（190020.0003）的个体进行了比较。）突变。G13C患者有许多典型的发现，包括羊水过多、,壮，肥厚型心肌病，大头畸形，后颅窝拥挤和发育迟缓。他们的面部特征不那么粗糙，矮小的身材也没有那么严重。统计学上的显着差异包括缺乏几个共同特征，包括多焦点房性心动过速，腕尺骨偏斜和乳头状瘤；值得注意的是，没有恶性肿瘤并没有统计学意义。有一些与G13C突变相关的新的外胚层发现，包括生长期的毛发松散和需要修整的长睫毛（称为“杜鹃花”）。

McCormick等（2013年）根据各种标准制定了Costello综合征的严重程度评分，包括进食困难，心脏异常，骨科异常，神经系统异常，恶性肿瘤，骨密度，身高以及死亡率，并评估了78位不了解基因型的个体。然后，他们将此与个体的基因型进行比较，发现具有G12A（190020.0004）和G12C（190020.0014）HRAS突变的个体比具有其他HRAS突变的个体受到的影响更大。

洛伦兹等（2013年）报道了一个18岁的女孩，由近亲的土耳其父母出生，患有相对轻度的Costello综合征。该患者在儿童时期出现了轻度的精神运动发育迟缓，以及肥厚型心肌病，骨质疏松症，五官粗糙，身材矮小，角化过度的皮肤病变，色素异常和轻度智力障碍。遗传分析在HRAS基因中发现了从头开始的21 bp杂合重复，从而导致了63至69位氨基酸的重复（E63_D69dup; 190020.0018）。这些残基中的五个是HRAS开关II结构域的组成部分，该结构介导HRAS与各种调节剂和效应蛋白的结合。体外细胞功能表达研究表明，E63_D69dup突变可增加HRAS与某些效应蛋白的共沉淀，但不会与PIK3CA沉淀（171834）。突变蛋白的过表达增加了下游效应子MEK1 / 2和ERK1 / 2的稳态磷酸化，但不增强AKT。与组成型活性HRAS突变相比，突变蛋白对表皮生长因子（EGF）刺激有一些残留反应。研究结果表明，该复制突变体对某些效应子具有功能获得效应，但被PIK3CA信号传导的正常效应所抵消。洛伦兹等（2013年） 结论认为，该患者的表型减弱是由于E63_D69dup突变体的调节子和效应子结合受损所致。

▼ 动物模型
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Schuhmacher等（2008）通过在小鼠Hras基因中引入致癌性的gly12-val突变（190020.0001 ）生成了Costello综合征的小鼠模型。突变小鼠发生了乳腺增生，但很少发生肿瘤。小鼠表现出一些类似于科斯特洛综合症的表型特征，包括面部畸形和心肌病。突变小鼠还因肾素-血管紧张素II系统异常上调而发展为全身性高血压，广泛的血管重塑以及心脏和肾脏的纤维化，对卡托普利的治疗有反应。