瓦登堡综合症，3 型； WS3

伴有上肢异常的瓦登堡综合征
瓦登堡综合征，III 型
克莱因-瓦登堡综合征

3 型瓦登堡综合征（WS3） 是由染色体 2q36 上的 PAX3 基因（606597） 杂合或纯合突变引起的。

Waardenburg 综合征 1 型（WS1；193500）也是由 PAX3 基因杂合突变引起的。

▼ 说明

瓦登堡综合征 3 型是一种听觉色素综合征，其特征是头发、皮肤和眼睛的色素异常；先天性感音神经性听力损失；存在“内眦异位”，即眼内眦的横向移位；和上肢异常（Read 和 Newton，1997 年以及 Pingault 等人，2010 年的评论）。WS 3 型也称为“Klein-Waardenburg 综合征”（Gorlin 等，1976）。

瓦登堡综合征 1-4 型的临床变异

Waardenburg 综合征分为 4 种主要表型。I 型瓦登堡综合征（WS1; 193500） 的特征是头发色素异常，包括额发变白和过早变白；虹膜色素变化，例如虹膜异色症和亮蓝眼睛；先天性感音神经性听力损失；和“反乌托邦canthorum”。WS II 型（WS2） 与 I 型的区别在于不存在反乌托邦内眦。WS III 型患有内眦异位，其特征是存在上肢异常。WS IV 型（WS4；277580），也称为 Waardenburg-Shah 综合征，具有先天性巨结肠的附加特征（Read 和 Newton，1997 年以及 Pingault 等人，2010 年评论）。

▼ 临床特征

Klein（1950） 首先报道了肢体异常与 1 型 Waardenburg 综合征的特征之间的关联，包括色素缺陷和感音神经性听力损失。Wilbrandt 和 Ammann（1964） 以及 Mossallam 等人报告了单个病例（1974）。

Klein（1981） 拜访了 Marx 和 Bertrand（1968） 的病人，发现他有一个 11 岁的儿子，有典型的 Waardenburg 综合征面部变化和翼状肩胛骨，但手臂没有肉眼或放射学变化。

古德曼等人（1982） 记录了也门犹太兄弟姐妹的上肢异常以及瓦登堡综合征的面部和眼部异常，并回顾了之前报道的 4 名患者的这种关联。双侧上肢异常包括肌肉骨骼系统发育不全、屈曲挛缩、腕骨融合和并指。弟弟今年23，头围只有55厘米（身高161厘米），但智力大概正常。姐姐25，患有明显的小头畸形（头围47厘米），严重智力低下，痉挛性截瘫。父母近亲关系被否认。Sheffer 和 Zlotogora（1992） 提供了 Goodman 等人报告的家庭的后续情况（1982）。Sheffer 和 Zlotogora（1992） 描述了一对患有内眦异位、眼睑裂和手指双侧屈曲挛缩的兄妹。这些兄弟姐妹的父亲和他的妹妹，古德曼等人此前曾报道过（1982），显示出相同的特征。Sheffer 和 Zlotogora（1992） 拍摄了产妇和她父亲的屈曲挛缩照片。

在图 2 中，Tassabehji 等人（1995） 描绘了一名男子的手，该男子的手指患有 WS3 特征的屈曲挛缩。发现了预计 PAX3 基因产物截短的无义突变：同源域中外显子 6 中核苷酸 916 处的胞嘧啶缺失。据说先证者的女儿（也被拍照）和母亲患有 WS1。

通过系统的文献检索，宋等人（2016） 确定 Waardenburg 综合征患者听力损失的患病率因基因型而异：由于 PAX3 突变而患有 WS3 的患者听力损失的患病率为 57.1%。

临床变异性

古德曼等人（1980） 报道了两名德系犹太兄弟的病例，他们患有白发（白发症）、独特的面部特征以及眼、心肺和骨骼系统先天性畸形的“新”综合征。特征为眼距过远、房间隔缺损、胸腹静脉突出、脚趾末节指骨发育不全或缺失，以及节段性支气管软化伴肺不张。

▼ 遗传

古德曼等人（1982） 支持常染色体显性遗传。Sheffer 和 Zlotogora（1992） 对这个家族的追踪似乎证实了常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

米伦斯基等人（1992）和霍斯等人（1993） 在一个患有 Klein-Waardenburg 综合征的也门/俄罗斯犹太家庭中发现了 PAX3 基因杂合突变（N47H; 606597.0011）（Goodman 等，1982；Sheffer 和 Zlotogora，1992）。父亲、他的两个孩子和妹妹都有这种疾病的迹象，但父亲的父母都没有受到影响。

泰金等人（2001） 描述了一对母子，其具有 WS 3 型的典型临床表现，其 PAX3 基因（606597.0012） 外显子 3 配对结构域中存在杂合 13-bp 缺失。

兹洛托戈拉等人（1995） 提出的证据表明 PAX3 突变的纯合性可导致 WS 3 型（参见基因型/表型相关性）。

▼ 基因型/表型相关性

兹洛托戈拉等人（1995） 提出证据表明 PAX3 突变的纯合性可导致 WS 3 型。在一个大家族中，包括许多患有 WS 1 型的个体，一个孩子出生时患有非常严重的 WS 3 型。该孩子患有反乌托邦眦、部分白化病和非常严重的上肢缺陷。他的父母是堂兄弟姐妹，两人都患有轻度 WS1 疾病。分子分析发现 PAX3 基因存在杂合突变（S84F；606497.0009）。WS 1 型个体是杂合突变，而 WS 3 型儿童是纯合突变。PAX3纯合子至少存活到婴儿早期并且没有患神经管缺陷的观察是出乎意料的，因为在小鼠中已知的所有Pax3突变中，纯合性会导致严重的神经管缺陷和子宫内或新生儿死亡。Ayme 和 Philip（1995） 同样描述了患有外脑畸形、四肢严重挛缩和蹼状的胎儿中 PAX3 突变可能存在的纯合性。

沃尔尼克等人（2003） 报道了一个家庭，其中父母均为 PAX3 中 Y90H 突变的杂合子（606597.0013），并且患有 1 型 Waardenburg 综合征；该后代为突变纯合子，患有 3 型瓦登堡综合征。

▼ 细胞遗传学

Pasteris 等人在一名患有 3 型 Waardenburg 综合征的患者中，该患者具有严重神经感觉性耳聋、诊断性畸形面部特征、色素沉着不足以及严重的轴向和四肢骨骼异常等特征（1992） 发现了 2q35-q36 的从头缺失。2号染色体同源物无法通过双变荧光激活染色体分选来区分，这表明缺失小于染色体长度的5%，即小于12.5兆碱基。光密度杂交分析显示，患者的 HuP2（PAX3） 和 COL4A3（120070） 基因座是半合子，侧翼基因座 INHA（147380） 和 ALPI（171740） 存在 2 个拷贝。对选择性保留 2 号染色体的体细胞杂交体的分析表明，该缺失源自父系。物理图谱证实了 2q35-q36 的缺失，并表明 COL4A3 是 PAX3 的端粒。根据这些研究，Pasteris 等人（1992） 得出结论，Waardenburg 综合征 3 型是一种连续基因综合征。Pasteris 等人通过对 2 号染色体缺失作图面板进行分子分析（1993） 确定 2q 上的基因座顺序如下：cen--（INHA, DES）--PAX3--COL4A3--（ALPI, CHRND）--tel。他们还研究了一名缺乏 WS 诊断特征的腭裂和唇凹陷患者，发现 del（2）（q33q35） 缺失涉及 PAX3 基因座。该发现表明并非所有 PAX3 突变都与 WS 表型相关，并且该区域中的其他基因座可能会修饰或调节 PAX3 基因座和/或 WS 表型的发展。

▼ 动物模型

“斑点”小鼠（一种因 PAX3 缺失而导致的 Waardenburg 综合征小鼠模型）的纯合性除了严重的肢体缺陷外，还会导致神经管缺陷 Epstein 等人（1991）。