蛋白偶联受体37; GPR37

帕金相关内皮素受体样受体；PAELR

HGNC 批准的基因符号：GPR37

细胞遗传学位置：7q31.33 基因组坐标（GRCh38）：7:124,743,885-124,765,792（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

G 蛋白偶联受体（GPR 或 GPCR）包含 7 个通过亲水性胞内和胞外环连接的疏水性跨膜结构域。它们通过 G 蛋白将各种激素、内源性肽和神经递质信号转导为细胞内效应（参见 GPR1, 600239）。为了鉴定新型神经肽特异性受体基因，Marazziti 等人（1997） 对来自人类额叶脑的随机 cDNA 进行了测序。一种名为 GPR37 的 cDNA 编码了一种预测的 613 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个疏水结构域，与 GPCR 显着相似。作者分离了 GPR37 的基因组序列，发现它由 2 个外显子组成，跨度约为 25 kb。通过 Northern 印迹分析，GPR37 在大脑中以主要的 3.8-kb mRNA 和较少丰富的 8-kb mRNA 表达；肝脏和胎盘中也检测到 3.8 kb mRNA。

Zeng 等人通过从人海马 cDNA 文库中搜索内皮素 B 受体（EDNRB; 131244） 同源物的表达序列标签（EST）（1997） 克隆了 GPR37 cDNA，他们将其称为 ET（B）R-LP，意为“B 型内皮素受体样蛋白”。GPR37 蛋白与 EDNRB 有 27% 相同。原位杂交和逆转录酶原位基因扩增表明，GPR37 mRNA 特别集中在小脑的浦肯野细胞和海马的神经元细胞中。功能测定表明内皮素-1（EDN1; 131240）、内皮素-3（EDN3; 131242）、铃蟾肽（参见 137260） 和神经肽 Y（NPY; 162640） 对表达重组 GPR37 的哺乳动物细胞没有影响。

▼ 测绘

马拉齐蒂等人（1997） 发现先前对应到 7q31 的序列标记位点（STS） 的序列包含在 GPR37 基因内。

▼ 基因功能

今井等人（2001） 鉴定出 GPR37（他们称之为 PAELR）是一种与 Parkin（602544） 相互作用的蛋白质，parkin（602544） 是导致常染色体隐性青少年帕金森病（PDJ; 600116） 的基因产物。当在细胞中过度表达时，PAELR 往往会在体内变得不折叠、不溶解和泛素化。不溶性 PAELR 会导致未折叠蛋白诱导的细胞死亡。Parkin 在内质网中存在泛素结合酶的情况下特异性泛素化 PAELR，并促进不溶性 PAELR 的降解，从而抑制 PAELR 过表达诱导的细胞死亡。此外，作者表明，不溶性形式的 PAELR 在 PDJ 患者的大脑中积聚。他们得出的结论是，未折叠的 PAELR 是 Parkin 的底物，PAELR 的积累可能导致 PDJ 中选择性神经元死亡。

未折叠的 PAELR 是 E3 泛素连接酶 Parkin 的底物。PAELR 在多巴胺能神经元内质网（ER） 中的积累会诱导 ER 应激，导致神经退行性变。今井等人（2002） 表明 CHIP（607207）、HSP70（140550）、parkin 和 PAELR 在体外和体内形成复合物。内质网应激期间复合体中 CHIP 的量增加。CHIP 促进 HSP70 与 Parkin 和 PAELR 解离，从而促进 Parkin 介导的 PAELR 泛素化。此外，在没有 HSP70 的情况下，CHIP 增强了 Parkin 介导的 PAELR 体外泛素化。CHIP 还增强了 Parkin 抑制 PAELR 诱导的细胞死亡的能力。今井等人（2002） 得出结论认为，CHIP 因此是一种哺乳动物 E4 样分子，可正向调节 Parkin E3 活性。

Prosaptides 是一种合成肽，旨在在功能上模拟 prosaposin 的神经保护区域（PSAP; 176801）（Meyer et al., 2014）。Meyer 等人通过筛选孤儿神经肽中与表位标记的 GPR37 和 GPR37L1（617630） 结合的配体（2013） 鉴定了 prosaptide。全长前塞塞辛也结合两种受体，并且两种受体在配体结合后被内化。prosaposin 和 prosaptide 均诱导 Erk（参见 601795）磷酸化并保护原代小鼠皮质星形胶质细胞免受氧化应激。通过短干扰 RNA 敲低 Gpr37 或 Gpr37l1 会减弱保护作用。