接头相关蛋白复合物 3，δ-1 亚基； AP3D1

ADAPTIN、δ
GARNET、果蝇、摩卡同源物
小鼠、同源物

HGNC 批准的基因符号：AP3D1

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:2,100,988-2,164,616（来自 NCBI）

▼ 说明

AP3D1 是 AP3 转换因子样复合物的一个亚基，与网格蛋白无关（Simpson 等，1997）。AP3D1 亚基涉及细胞内生物发生和色素颗粒的转移（Ooi 等人，1997）以及可能的血小板致密颗粒和神经递质囊泡（Kantheti 等人，1998）。AP3D1 以普遍存在的 AP3 复合体和神经元形式表达（Ammann 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

Simpson 等人分别利用与 AP2 和 AP1 复合物的 α-（参见 AP2A1；601026）和 γ-适应素（参见 AP1G1；603533）的同源性（1997）鉴定了AP3D1的EST克隆，并通过筛选心脏cDNA文库获得了全长cDNA。预测的 1,112 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 125 kD，包含 N 端结构域、高度亲水性接头或“铰链”结构域和 C 端“耳”结构域。它还具有在适应素和 β-COP（600959） 中发现的 WIIGEY 共有序列。AP3D1 与 α 和 γ 适应素仅具有约 15% 的同一性，并且同源性仅限于最末端的 N 端部分。AP3D1 与同源果蝇“石榴石”蛋白在 N 端 100 个氨基酸序列上具有 96% 的同一性。Simpson 等人使用猪脑细胞质的免疫共沉淀法（1997） 确定 AP3D1、β-3（参见 AP3B1；603401）、σ-3（参见 AP3S1；601507）和 mu-3（参见 AP3M1；610366），但不是 γ-适应素，在 AP3 复合物中相互作用。AP3D1 的免疫荧光定位显示与 AP3B 共定位。内源性 AP3 复合物显示核周染色，点状标记延伸至细胞外围。染色不与内体或跨高尔基体标记物共定位，也不与网格蛋白共定位。

奥伊等人（1997）根据与α-和γ-适应素的序列相似性孤立克隆了AP3D1。预测的 1,153 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 130 kD。奥伊等人（1997）指出C端延伸导致铰链/耳结构域比α-和γ-适应素大约2倍。他们还鉴定出了 3 个包含框内删除的变体。Northern 印迹分析显示，在所有检查的组织中都有一个 5 kb 的转录物，其中在骨骼肌、心脏、胰腺和睾丸中表达最高。在骨骼肌和心脏中检测到了较小的 5.5 kb 转录物，在睾丸中检测到了较小的 4 kb 转录物。人成纤维细胞的免疫共沉淀证实 AP3D1 与 AP3 复合物的其他亚基相互作用。从 Jurkat 细胞胞浆中纯化的 AP3 复合物亲和力的蛋白质印迹分析显示 AP3D1 的表观分子质量为 160 kD。

▼ 测绘

Gross（2017） 根据 AP3D1 序列（GenBank AF002163） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 AP3D1 基因对应到染色体 19p13.3。

坎蒂蒂等人（1998） 将小鼠 Ap3d1 基因定位到 10 号染色体上显示与人类染色体 19p13.3 同线性同源性的区域。

▼ 基因功能

Lefrancois 等人使用酵母 2-杂交测定法（2004） 确定 AP3 δ 亚基（AP3D1） 的耳结构域与 σ-3 亚基的两种异构体 σ-3A（AP3S1） 和 σ-3B（AP3S2; 602416） 相互作用。σ-3 的延伸 C 端片段对于与 δ 亚基的相互作用是必要的。δ-σ-3 相互作用干扰 AP3 与 ARF 的结合（参见 103180），但不干扰其与基于双亮氨酸的分选信号的结合。结果，δ亚基ear在体外和体内抑制了AP3向膜的募集，并损害了溶酶体膜蛋白的分选。

▼ 分子遗传学

Ammann 等人发现，一名土耳其近亲父母出生的男孩患有 Hermansky-Pudlak 综合征 10（HPS10；617050）（2016） 鉴定出 AP3D1 基因中的纯合截短突变（607246.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该突变被证明会破坏 AP3 复合物的组装，与功能丧失一致，并可能导致溶酶体相关细胞器的生物发生和转移缺陷。阿曼等人（2016） 注意到与“摩卡”小鼠的表型相似，这是由 Ap3d1 基因的无效突变引起的（参见动物模型）。

▼ 动物模型

辛普森等人（1997） 和 Ooi 等人（1997） 表明，果蝇中的石榴石突变会导致眼睛和其他组织色素沉着减少，这是由果蝇 Ap3d1 基因突变引起的。

“摩卡”小鼠突变体是赫曼斯基-普德拉克综合征的模型（参见 203300），其表现出皮毛和眼睛颜色稀释、尿液中肾溶酶体酶水平降低以及由于血小板致密颗粒存储池缺乏而导致出血时间延长。摩卡小鼠因耳石缺陷而出现平衡问题，最终失聪。它们也非常活跃，并具有独特的超同步 6 至 7 Hz 皮层电图。Kantheti 等人通过对摩卡小鼠 DNA 的限制性消化进行 Southern 印迹分析（1998） 确定摩卡咖啡是 Ap3d1 基因的无效等位基因。他们观察到摩卡组织中缺乏 AP3，并且大脑中锌转运蛋白 Znt3（SLC30A3；602878）水平降低，导致海马苔藓纤维中缺乏锌相关的 Timm 历史活性。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 赫曼斯基-普德拉克综合征 10（1 名患者）
AP3D1、2-BP DEL、3565GT

Ammann 等人发现，一名土耳其近亲父母出生的男孩患有 Hermansky-Pudlak 综合征 10（HPS10；617050）（2016） 在 AP3D1 基因的外显子 32 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.3565_3566delGT, NM_001261826），导致移码和提前终止（Val1189LeufsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在千基因组计划或外显子组测序计划数据库中没有发现。该突变影响 AP3D1 的两种亚型：在亚型 2 中，该突变出现在外显子 30 中（c.3379_3380delGT、NM_003938）。与对照组相比，患者 T 细胞的 AP3D1 蛋白水平显着降低；AP3 复合物中的其他蛋白质也减少了，这与不稳定的异四聚体形成一致。AP3 组装缺陷和患者 T 细胞脱粒缺陷通过野生型 AP3D1 的表达得到挽救。