过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏症

过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏症是过氧化物酶体脂肪酸β-氧化的病症。另请参见D-双功能蛋白缺乏症（261515），其由5q2号染色体上的HSD17B4基因（601860）突变引起。这两种缺陷的临床表现与过氧化物酶体装配异常相似，包括Zellweger脑肝肾综合征（见214100）和新生儿肾上腺皮质营养不良（见601539）（Watkins等，1995）。

过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏症是由17q25号染色体上编码过氧化物酶体直链酰基辅酶A氧化酶（ACOX1; 609751）的基因中的纯合突变引起的。

ACOX1基因中的杂合突变导致Mitchell综合征（MITCH; 618960）。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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民意调查等（1988年）报道了一个兄弟姐妹，他们是由表兄弟姐妹的父母所生，患有新生儿肌张力低下，癫痫发作，呼吸暂停，精神运动发育迟缓和2岁后的神经功能退化。脑部成像显示进行性白质脱髓鞘，无皮质畸形。生化分析表明，过氧化物酶体脂肪酰基辅酶A氧化酶的单独缺乏导致了非常长链脂肪酸（VLCFA）的积累。临床发现与新生儿肾上腺白质营养不良相似，但肝活检显示肝过氧化物酶体的数量并没有减少，而大小却有所增加。另外，没有胡椒酸或胆汁酸合成中间体的积聚，缩醛缩醛也没有明显减少。

铃木等（1994年）描述了一个由近亲父母出生的日本兄弟姐妹，通过互补分析确定了过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶缺乏。两名患者均表现出严重的肌张力低下和畸形特征，包括过度肌肉痉挛，上can，鼻梁低，耳朵低落和多指。免疫印迹分析显示一些残留的酰基辅酶A氧化酶蛋白。铃木等（2002年）提供了对Suzuki等人报道的患者的随访（1994）并报告了第三个与日本无关的受影响儿童。这两个同胞分别在34和26个月时显示出神经功能退化。11岁那年，男孩失聪了，需要管饲。姐姐因呼吸系统疾病去世，享年4岁。第三个孩子在新生儿期出现轻度肌张力低下和眼球震颤，并在2个月大时发作。神经功能退化发生在28个月大时，她表现出严重的肌张力低下，吞咽困难，下肢反射亢进，足底responses肌反应和视网膜变性。没有观察到畸形特征。该儿童在42个月大时死于呼吸衰竭。MRI显示脊椎脊髓皮质脊髓束和小脑白质脱髓鞘，与成年的X联肾上腺髓质营养不良（ALD）患者相似。300100）。

沃特金斯等人（1995年）发现，酰基辅酶A氧化酶缺乏症的患者病程较双功能酶缺乏症的患者轻。所有患者均无畸形，但均在2至3岁之间发展为进行性白细胞营养不良，导致失明，耳聋和痉挛。与双功能酶缺乏症患者相比，酰基辅酶A氧化酶缺乏症患者的VLCFAs升高较轻，植酸中植酸的β-氧化和α-氧化损伤程度较小。沃特金斯等人（1995年）总结了他们在过氧化物酶体疾病中的经验，表明最初被诊断为过氧化物酶体装配体疾病的患者中有10％最终被发现缺乏过氧化物酶体β-氧化酶。

Kurian等（2004年）报道了一个10个月大的女孩，她在7个月大时表现出发育衰退，此后她变得烦躁不安，不规则的定型动作和对听觉刺激的过度惊吓反应。畸形的特征包括头畸形，明显的前凸，宽阔，鼻梁凹陷，轻度的高位，斜视和双侧乳头内陷。她有明显的轴向和周围肌张力低下，没有眼神接触或社交互动。其他特征包括左视网膜下色素性视网膜病变，双侧感觉神经性听力减退和轻度肝肿大，伴有回声，提示脂肪浸润。生化分析显示，在缺乏蛋白质的情况下，血清VLCFA升高，酰基辅酶A氧化酶活性显着降低。在2.5岁时，Kurian等（2004年）指出，在酰基辅酶A氧化酶缺乏症中很少报道过畸形特征。

Ferdinandusse等（2007年）报道了22例通过基因分析证实的酰基辅酶A氧化酶缺乏症的患者。临床特征包括肌张力低下，癫痫发作，无法存活，视觉系统衰竭，听力和视力受损，运动能力丧失，肝肿大，畸形，脑白质异常和骨质减少。发育退化的平均年龄为28个月，死亡的平均年龄为5岁。

Carrozzo等（2008年）报道了一位严重的酰基辅酶A氧化酶缺乏症的患者，该患者出生于意大利血统的近亲。之前两次怀孕均导致流产。在婴儿期，先证者表现出严重的全身性肌张力低下和全身性抽搐，伴有阵挛性抽搐。他有严重的精神运动延迟，没有达到姿势控制。到4岁时，痉挛性四肢瘫痪和对视觉和听觉刺激的反应较差。几乎没有语言开发。5.2岁的脑部MRI显示脑萎缩，严重的白质异常和周围对比增强，皮质类固醇激素束过高以及胼胝体变薄。眼底镜检查显示双侧视神经萎缩，并有轻度的感音神经性听力缺陷。肝酶升高，肝脏显示出高回声性。实验室研究表明，成纤维细胞中的VLCFA增加，ACOX1活性降低。这种疾病是进行性疾病，孩子死于呼吸衰竭，享年5.4岁。遗传分析确定了涉及ACOX1基因的纯合缺失（609751.0007）。绒毛膜绒毛取样分析确定了第四次妊娠的疾病，随后在妊娠13周时终止。

▼ 诊断
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产前诊断

Wanders等（1990年）报道了通过分析妊娠20周时采集的羊水，对产妇进行的酰基辅酶A氧化酶缺乏症的产前诊断。血浆生成素合成正常，但β-氧化活性降低。VLCFA异常积累。免疫印迹分析表明不存在酰基辅酶A氧化酶蛋白。

▼ 分子遗传学
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在Poll-The等人的报告中，有2个同胞具有酰基辅酶A氧化酶缺乏症（1988），Fournier等（1994）确定了ACOX1基因的大缺失（609751.0001）。

Suzuki等人在2个日本同胞中发现酰基CoA氧化酶缺乏症（1994），Suzuki等（2002）确定了ACOX1基因的纯合突变（609751.0002）。第三个与日本无关的受影响儿童具有不同的纯合突变（609751.0003）。

Ferdinandusse等（2007）在22名患有酰基辅酶A氧化酶缺乏症的患者中鉴定了ACOX1基因的20种不同突变（参见例如609751.0004；609751.0005）。一名在临床和生化上与其他患者无异的患者，其ACOX1基因的外显子3II缺失（609751.0006）。