OMA1 锌金属肽酶; OMA1

与 M-AAA 蛋白酶
金属蛋白酶相关蛋白 1 的重叠活性；MPRP1

HGNC 批准的基因符号：OMA1

细胞遗传学位置：1p32.2-p32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:58,480,719-58,546,726（来自 NCBI）

▼ 说明

OMA1 是一种诱导型金属蛋白酶，在线粒体膜电位丧失或 ATP 合成受到抑制后，可裂解线粒体内膜融合蛋白 OPA1（605290） 的长亚型（Head 等，2009）。

▼ 克隆与表达

Bao等人使用酿酒酵母YKR087c的序列查询EST数据库，然后对HeLa细胞总RNA进行5-prime和3-prime RACE（2003） 克隆了 OMA1，他们将其称为 MPRP1。推导的 524 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 60.1 kD。MPRP1 具有 4 个预测的跨膜结构域和一个锌金属蛋白酶 HExxH 基序（HEIAH）。Northern 印迹分析检测到 MPRP1 在大多数受检人体组织中都有不同的表达，其中在心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏中表达最高。

▼ 基因功能

海德等人（2009） 发现人类 OMA1 是一种蛋白酶，可响应线粒体应激（例如线粒体膜电位丧失或 ATP 合酶抑制）而裂解 OPA1 的长亚型，从而阻断线粒体融合并促进线粒体裂变和凋亡。蛋白质印迹分析检测到新合成的 OMA1，表观分子质量为 60 kD。然而，OMA1 迅速降解为 40 kD 形式。

使用小鼠构建体，Zhang 等人（2014） 发现 Oma1 的长形式（L-Oma1） 在残基 443-452 处被自催化加工成活性短形式（S-Oma1），保留 N 端片段中的蛋白酶结构域并释放 C 端分段。S-Oma1 似乎在自身降解中发挥作用，但稳定性不如 L-Oma1。然而，S-Oma1 通过线粒体膜去极化而稳定。抑制素 Phb1（176705） 或 Phb2（610704） 的敲低进一步稳定了 S-Oma1。Opa1 加工和线粒体断裂仅需要 S-Oma1。S-Oma1 与 L-Oma1 发生免疫沉淀，表明 S-Oma1 可能降解 L-Oma1。

内在的细胞凋亡刺激启动包括BIM（BCL2L11；603827）的激活级联，并导致BAX（600040）和BAK1（600516）之间形成异二聚体。BAX-BAK1 二聚体随后在线粒体膜上形成寡聚体，并被认为形成一个允许细胞色素 c 和其他蛋白质渗漏的孔。细胞色素 c 的释放还需要 OPA1 裂解介导的线粒体嵴重塑。Jiang 等人使用 U2OS 人类骨肉瘤细胞进行诱导表达 BIM（2014） 发现 OMA1 是 BIM 依赖性细胞凋亡所必需的。短发夹介导的 OMA1 敲低，或 CRISPR 介导的 OMA1 缺失，消除了 BIM 依赖性 L-OPA1 裂解、含 OPA1 复合物的分解、细胞色素 c 和 SMAC（DIABLO; 605219） 从线粒体释放以及线粒体断裂。进一步的敲低和突变研究支持了 BIM 和 BAX-BAK1 下游的 OMA1 在 L-OPA1 裂解和嵴蛋白复合物释放以及线粒体膜通透性丧失中的关键作用。江等人（2014） 进一步发现线粒体膜电位的丧失阻碍了前体 OMA1 在外膜的输入，导致其积累。

伟等人（2015） 发现小鼠心肌细胞中 Yme1l（607472） 的靶向缺失会诱导 Oma1 对 Opa1 进行蛋白水解，并导致线粒体断裂。Ymel1 突变小鼠患有扩张型心肌病、心力衰竭和早期死亡，代谢从脂肪氧化转变为葡萄糖利用。尽管在 Yme1l 敲除的心肌细胞中检测到了碎片化的线粒体，但 Yme1l 小鼠的心脏功能、寿命和代谢特征却因骨骼肌（一种胰岛素信号组织）中 Yme1l 的补充性缺失而逆转。给心肌细胞敲除的 Yme1l 突变小鼠喂食高脂肪饮食也可以保护它们免受心脏和代谢缺陷的影响，但不会恢复线粒体形态。心肌细胞中 Oma1 和 Yme1l 的敲除可以阻止 L-Opa1 向 S-Opa1 形式的转化，并恢复正常的线粒体结构，此外还可以保护 Yme1l 突变小鼠免受心肌病和早期死亡。伟等人（2015） 的结论是，L-OPA1 介导的线粒体融合可以保留心脏功能，而 OMA1 和线粒体碎片引起的应激诱导处理会引发扩张型心肌病和心力衰竭，并且可以通过代谢干预来避免心肌细胞中线粒体碎片的有害影响。

郭等人（2020） 表明 HRI（613635） 是 eIF2-α（603907） 激酶，对于诱导转录因子 ATF4（604064） 是必要且充分的。在全基因组 CRISPR 干扰筛选中，Guo 等人（2020） 确定了 HRI 上游的因子：OMA1 和 DELE1（615741）。线粒体应激刺激 OMA1 依赖性 DELE1 裂解，导致 DELE1 在细胞质中积累，在细胞质中与 HRI 相互作用并激活 HRI 的 eIF2-α 激酶活性。此外，DELE1 是 eIF2-α 磷酸化下游 ATF4 翻译所必需的。阻断 OMA1-DELE1-HRI 通路会触发另一种反应，诱导特定的分子伴侣。

费斯勒等人（2020） 结合基因组工程和单倍体遗传学，公正地鉴定了影响 CHOP（126337） 诱导的基因，CHOP（126337） 是综合应激反应的关键因素。他们表明 OMA1 和 DELE1 与 HRI 一起构成了由线粒体应激触发的缺失途径。从机制上讲，应激诱导的 OMA1 激活会导致 DELE1 裂解成短形式，并在胞质溶胶中积累，通过其 C 端部分结合并激活 HRI。根据线粒体扰动的类型，阻断该途径可能是有益的，也可能是有害的。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析和基因组序列分析，Bao 等人（2003） 将 OMA1 基因定位到染色体 1p32.3。

Hartz（2016） 根据 OMA1 序列（GenBank BC012915） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 OMA1 基因对应到染色体 1p32.2-p32.1。

▼ 动物模型

基罗斯等人（2012） 以预期的孟德尔比率获得了 Oma1 -/- 小鼠。Oma1 -/- 小鼠发育正常，具有生育能力，并且表现出正常的存活率。然而，Oma1 -/- 小鼠表现出体重增加、肝脏脂肪变性和血浆甘油三酯升高，而高脂肪饮食会加剧这种情况。Oma1 -/- 小鼠的耗氧量和二氧化碳产生量减少，生热作用受损，并且对冷应激的适应性反应显着减弱。Oma1 -/- 小鼠的肝脏显示脂肪生成基因表达增加，β-氧化基因、编码线粒体蛋白的核基因以及编码参与线粒体融合的蛋白（包括 Opa1）的基因表达减少。最后，与对照组相比，Oma1 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞表现出 Opa1 加工缺陷、线粒体高度连接且碎片较少、线粒体 DNA 含量减少、线粒体应激反应迟钝以及对细胞凋亡刺激的敏感性降低。