奥兰岛眼病; AIED

福尔修斯-埃里克森型眼白化病

奥兰岛眼病是由 CACNA1F 基因（300110） 突变引起的。X连锁不完全先天性静止性夜盲症（CSNB2A；300071）具有相似的表型，是由同一基因突变引起的。

▼ 说明

奥兰岛眼病（AIED） 是一种 X 连锁隐性视网膜疾病，其特征为眼底色素减退、视力下降、眼球震颤、散光、protan 色觉缺陷（303900）、进行性近视和暗适应缺陷。尽管 AIED 被称为白化病的一种形式，但不存在视神经的错误路由，这将其排除在经典白化病的正式诊断之外（King 等，2001）。

▼ 临床特征

Forsius 和 Eriksson（1964） 报道了来自波的尼亚海奥兰群岛的一个家族的 X 连锁绦虫视网膜变性。6代男性出现眼底色素减退、中心凹发育不全、视力明显障碍、眼球震颤、近视、散光和普坦色盲。女性携带者表现出轻微的颜色辨别障碍和肌电图可证明的眼球震颤。Warburg（1964） 描述了同一奥兰岛亲属的眼部白化病和红色盲。4 名患有眼部白化病的男性中只有 2 人表现出色盲。Forsius 和 Eriksson 家族中女性携带者缺乏特征性眼底色素模式，表明她们具有与 X 连锁 Nettleship-Falls 眼部白化病（OA1; 300500） 不同的实体。Scialfa（1967） 报道了另一个患有这种疾病的家庭。

通过对 Forsius 在奥兰岛获得的皮肤活检进行电子显微镜研究，O'Donnell 和 Green（1978） 以及 O'Donnell 等人（1980） 得出结论，Forsius-Eriksson 型在形态上不同于 Nettleship-Falls 型眼白化病；不存在大黑素体。

通过电生理学研究，van Dorp 等人（1985） 表明奥兰眼病中不存在视神经通路错误，从而将其与真正的白化病区分开来。与白化病的其他差异（之前未评论）包括自发性眼球震颤和视动性眼球震颤的差异。

Maumenee（1986）认为这种疾病可能是全色盲的一种。

韦勒伯等人（1989） 指出，包括视网膜电图在内的较新的电生理学技术显示出这种疾病与 OA1 之间的许多差异；然而，该疾病与 X 连锁不完全先天性静止性夜盲症（300071） 有一些相似之处。

格拉斯等人（1991, 1993） 报道了一个 6 代家庭的研究，该家庭有 9 名受影响的男性和 14 名义务携带者。临床特征包括视力严重下降、眼球震颤、高度轴性近视、中心凹发育不全以及与轻微眼底色素脱失相关的原始色觉缺陷。尽管夜视受损并不是一种症状，但心理物理和电生理测试表明，所有受影响的男性视杆细胞和视锥细胞功能均异常。女性携带者未发现异常。研究结果与 CSNB2A 和 AIED 先前报道的结果相似。

贾卡宁等人（2007） 指出，虽然 AIED 和 CSNB2A 是等位基因疾病，但原始 AIED 家族中的患者与描述为患有 CSNB2A 的患者的症状之间存在一些明显的差异。AIED 具有进行性近视屈光、中心凹发育不良且无中心凹反射以及 protan 色觉缺陷（303900），而 CSNB2A 明显静止，具有正常的中央凹和大部分正常的色觉，在某些情况下具有 tritan（190900） 或混合缺陷。他们认为差异可能归因于遗传背景（即其他基因或遗传修饰因子）的差异。

霍克斯沃斯等人（1995） 研究了 Welch 亲属，其中先天性眼球震颤和中度至高度屈光不正作为 X 连锁特征而分离，并在一些女性携带者中表现出来。受影响的男性表现出近视，但大部分女性携带者和一些可能受影响的男性表现出远视。临床眼科检查和视网膜功能电诊断研究与不完全先天性静止性夜盲症或奥兰岛眼病的诊断相一致。霍克斯沃斯等人（1995）提出了这两个实体是否相同的问题。

▼ 测绘

通过连锁分析，Waardenburg 等人（1969） 发现与 Xg 血型基因座的重组分数约为 0.12（Race 和 Sanger, 1968），表明奥兰岛病和 OA1 可能是等位基因或由邻近基因座的基因引起。然而，瓦登堡等人（1969） 得出结论，该疾病与 X 连锁 OA1 不同。

根据多位点连锁分析，Alitalo 等人（1991） 得出结论，AIED 基因最可能的位置是在 DXS7 和 DXS72 之间的着丝粒周围区域。这些结果排除了其他人提出的 Xp 上更远端的定位。研究结果并没有排除 AIED 和不完全先天性静止性夜盲症可能是等位基因的可能性。

根据对患有 AIED 的丹麦大家族的研究，Schwartz 和 Rosenberg（1991）同样将该基因定位到 Xp 的近端部分：接近 DXS7 并与以下基因座簇紧密连锁 - DXS255、TIMP（305370）、DXS146，和DXS14。

通过对受影响家庭的连锁分析，Glass 等人（1991, 1993） 指出了该基因在近端 Xp 中的位置。Xp11.4-p11.23 区域中的几个位点显示出正的 2 点 lod 分数。例如，PFC（300383） 在 theta = 0.00 时显示的最大对数值为 3.56。

▼ 细胞遗传学

皮勒斯等人（1988, 1990） 描述了一名 6 岁收养男孩，患有间质性 Xp21 缺失和奥兰岛病加上 DMD（310200）、GK 缺乏（307030） 和先天性肾上腺发育不全（300200）。通过分子分析，包括 PCR 扩增和 Southern blotting，Pillers 等人（1989, 1990）将该患者的缺失定义为Xp21.3-p21.2。韦勒伯等人（1989） 描述了该患者的眼科发现，并讨论了与 Miyake 等人定义的不完全先天性静止性夜盲症的相似之处（1986、1987）。

▼ 分子遗传学

伍兹等人（2002） 在一个芬兰家庭和一个具有 AIED 样表型的散发瑞士病例中发现了 CACNA1F 基因（300110） 的突变，该基因在不完全形式的 X 连锁先天性静止性夜盲症（CSNB2A） 中也发生突变。重新评估表明患者的眼科表型与 CSNB2A 完全相容。通过对所有 48 个外显子进行完整 DNA 测序，在先前显示对应到 X 染色体着丝粒周围区域的经典 AIED 家族中未发现 CACNA1F 突变（Alitalo 等人，1991）。由于 AIED 和 CSNB2A 的相似临床特征，Wutz 等人（2002）推测该家族的突变可能位于内含子或启动子区域。

Forsius 和 Eriksson（1964）、Jalkanen 等人描述了患有奥兰岛眼病的原生家庭成员（2007） 鉴定了包含 CACNA1F 基因（300110.0008） 外显子 30 和相邻内含子部分的 425 bp 缺失突变的纯合性。该突变在该家族的女性携带者中以杂合状态被发现，但在 121 名芬兰男性对照受试者的样本中未发现。