阿尔茨海默病 9，易感性； AD9

迟发性阿尔茨海默病 9

此条目中使用了数字符号（#），因为有证据表明对迟发性阿尔茨海默病 9（AD9） 的易感性是由染色体 19p13 上的 ABCA7 基因（605414） 的杂合变异赋予的。

有关阿尔茨海默病（AD） 的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 104300。

▼ 临床特征

范登博什等人（2016） 描述了 22 名比利时 AD9 患者的表型，这些患者携带 ABCA7 基因的假定致病变异。平均发病年龄为 73 ，年龄范围广泛在 54 岁至 90 岁之间。这种表型是 AD 的典型表现型，主要包括进行性记忆丧失。大约一半的患者出现额部症状，包括抑制解除或行为改变。其他表现包括语言困难、抑郁和妄想。一名患者出现帕金森病，少数患者表现出轻微的锥体外系症状。脑部影像学往往显示各脑区萎缩，许多患者患有慢性微血管病变。2例患者的脑脊液检查显示β-淀粉样蛋白（1-42）减少，总tau蛋白增加，与AD一致。4例患者的神经病理学检查显示皮质萎缩和海马神经元丢失。老年斑和神经原纤维缠结也很明显。Cuyvers 等人之前曾报道过这些患者（2015）并包括一个具有常染色体显性遗传的家族（DR170）。

▼ 遗传

Van den Bossche 等人报道的 AD9 家族的遗传模式（2016） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

晚发家族性阿尔茨海默病是一种遗传异质性且复杂的疾病。贝叶斯马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC） 连锁分析方法为复杂性状分析提供了一种计算上易于处理的方法。这些方法特别适合多位点性状模型。韦斯曼等人（2004） 应用这种方法对 5 条染色体上的迟发性 AD 进行分析，并结合之前的连锁报告。他们在 19p13.2 上发现了晚发 AD 基因座的有力证据。他们还获得了与 10 号染色体连锁的微弱证据，该证据与之前的连锁报告（AD6; 605526） 位于同一位置，但没有发现 9、12 号染色体上晚发 AD 发病年龄位点连锁的证据（参见 103950） ） 或 21（AD1; 104760）。

Hahs 等人通过对美国中西部 5 个阿米什家庭进行连锁分析，其中 49 人患有迟发性痴呆或轻度认知障碍（2006） 在 19p13 的标记 D19S586 上获得了大于 1.5 的 2 点 lod 分数（lod 分数为 2.06 和 1.82）。结果是在假设常染色体显性遗传的模型下获得的。

▼ 分子遗传学

霍林沃斯等人（2011） 对晚发性阿尔茨海默病（1 期）患者的 4 个全基因组关联数据集进行了综合分析，并确定了 10 个 p = 1 x 10（-5） 或更小的新关联变异。他们在孤立样本中测试了这些变体的关联性（第二阶段）。2 个基因座的 3 个 SNP 被复制，并在进一步的样本中显示出关联的证据（第 3 阶段）。这些 SNP 之一位于 ABCA7 基因中，所有数据的荟萃分析为 ABCA7 提供了令人信服的证据（rs3764650，meta p = 4.5 x 10（-17）；包括阿尔茨海默病遗传联盟（ADGC） 数据，meta p = 5.0 x 10（-21））。

Steinberg 等人在 3,419 名患有阿尔茨海默病的冰岛人和 151,805 名对照者中进行了研究（2015） 发现 ABCA7 基因中的功能丧失变异之间存在显着关联（例如，参见 605414.0001）（比值比（OR） 2.12，p = 2.2 x 10（-13））。还发现剪接位点变体（c.5570+5G-C；rs200538373）存在显着关联，该变体被证明会导致过早终止（OR 1.91，p = 3.8 x 10（-6））。欧洲和美国的研究组重复了与功能丧失变异的关联（OR 2.03，p = 6.8 x 10（-15））。

库弗斯等人（2015） 发现 ABCA7 基因变异与晚发性阿尔茨海默病（AD9） 易感性之间存在关联。ABCA7 基因的靶向重测序发现，与 757 名对照者相比，772 名不相关的比利时患者中预测功能丧失变异（7 种变异）的频率增加（相对风险 4.03，p = 0.0002）。其中之一是移码突变（Glu709fs；605414.0001），它在一个家族中与该疾病分离，并在人群中表现出创始人效应。2 名功能丧失突变携带者（包括 Glu709fs 和 W1214X）的脑组织中 ABCA7 的表达降低（605414.0002）。与 AD 最强的关联是内含子变异（rs78117248），该变异在 58 名患者中显示次要等位基因频率为 3.8%，在 28 名对照中为 1.8%（OR 2.07，p = 0.0016）。该变异发生在转录因子结合区；然而，与对照相比，来自变体携带者的细胞中 ABCA7 的表达没有差异。SNP rs78117248 与 GWAS SNP rs3764650、rs4147929 和 rs3752246 连锁不平衡；回归分析消除了 GWAS SNP 与疾病之间的关联。在比利时的研究中，Steinberg等人鉴定出c.5570+5G-C变体（2015） 在患者和对照组中发生的频率均超过 1%，且与 AD 无关。

Vardarajan 等人通过对 ExAC 数据库中 2 个白人队列（总计 330 名晚发 AD 患者）中的 ABCA7 基因进行靶向重测序，（2015） 发现 E1769X 变异与 AD 之间存在显着关联（p = 5.3 x 10（-4））。

Le Guennec 等人在 484 名 65 岁之前发病的法国患者和 590 名对照者中进行了研究（2016） 发现功能丧失和错义 ABCA7 变异与 AD 之间存在显着关联（OR 3.40，p = 0.0002）。6.6% 的患者和 2.0% 的对照者中发现了变异。使用先前报告的数据（Steinberg 等人，2015 年；Cuyvers 等人，2015 年）对 1,256 名患者和 1,347 名对照者的组合样本进行荟萃分析，得出 OR 为 2.81（p = 3.60 x 10（-7））。没有对变体进行功能研究。

排除研究

克莱因等人（2013） 在 364 名尸检确诊的晚发性阿尔茨海默病患者中，发现染色体 19p13 上 DNMT1 基因（126375） 的外显子 20 和 21 没有突变，因此可能排除了该基因在 AD9 中的作用。